WWW.LIT.I-DOCX.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - различные публикации
 

Pages:   || 2 | 3 |

«(19) (11) (13) патентное ведомство ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (12) (51) Int. Cl. C07D 413/04 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента C07D 413/14 (2006.01) 2018.02.28 ...»

-- [ Страница 1 ] --

029091 B1

Евразийское

(19) (11) (13)

патентное

ведомство

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ

(12)

(51) Int. Cl. C07D 413/04 (2006.01)

(45) Дата публикации и выдачи патента

C07D 413/14 (2006.01)

2018.02.28

C07D 417/14 (2006.01)

(21) A61K 31/422 (2006.01)

Номер заявки A61P 35/00 (2006.01) (22) Дата подачи заявки 2014.05.08

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БРОМОДОМЕНА

(54) (56) DUNCAN HAY ET AL.: "The design 61/821,612; 61/826,912; 61/860,229;

(31) and synthesis of 5- and 6-isoxazolylbenzimidazoles 61/951,347 as selective inhibitors of the BET bromodomains", (32) 2013.05.09; 2013.05.23; 2013.07.30;

MEDCHEMCOMM, vol. 4, no.

1, 1 January 2014.03.11 2013 (2013-01-01), page 140, XP055061875, ISSN:

(33) US 2040-2503, DOI: 10.1039/c2md20189e, page 142;

table 3; compounds 19a-35a (43) 2016.08.31

DAVID S. HEWINGS ET AL.:

(86) PCT/US2014/037344 "Optimization of 3,5-Dimethylisoxazole Derivatives (87) WO 2014/182929 2014.11.13 as Potent Bromodomain Ligands", JOURNAL OF (71)(73) Заявитель и патентовладелец: MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 56, no. 8, 25 April ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US) 2013 (2013-04-25), pages 3217-3227, XP055062910, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm301588r, the (72) Изобретатель: whole document Актудианакис Евангелос, Чин Грегори, Корки Бриттон Кеннет, Ду

–  –  –

которые могут выступать в роли ингибиторов или иным образом модулировать активность бромодоменсодержащего белка, включая бромодоменсодержащий белок 4 (BRD4), а также к их промежуточным соединениям, композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений .

Заявка на настоящий патент испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/821612, поданной 9 мая 2013 г., предварительной заявки на патент США № 61/826912, поданной 23 мая 2013 г., предварительной заявки на патент США № 61/860229, поданной 30 июля 2013 г., и предварительной заявки на патент США № 61/951347, поданной 11 марта 2014 г., содержание которых полностью включено в настоящее изобретение посредством ссылки .

Область техники Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые могут ингибировать или иным образом модулировать активность бромодоменсодержащего белка, включая бромодоменсодержащий белок 4 (BRD4), и к композициям и составам, содержащим такие соединения, и способам применения и получения таких соединений .

Уровень техники Семейство бромодоменсодержащих и экстратерминальных (BET) белков (ВЕТ-белков) представляет собой семейство считывателей эпигенетического кода, которые связывают ацетилированные фрагменты остатков лизина в гистонах для изменения структуры хроматина и экспрессии генов. Семейство BET включает BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, каждый из которых широко экспрессируется в разнообразных тканях, за исключением BRDT, экспрессия которого происходит в семенниках. См. Wu, S.Y. & Chiang, СМ., J. Biol. Chem., 282: 13141-13145 (2007). Каждый член семейства BET содержит тандемные бромодомены в N-терминальных участках, которые специфически связывают ацетилированные остатки лизина в гистонах Н3 и Н4. После связывания с гистонами ВЕТ-белки собирают белковые комплексы, которые модулируют транскрипцию гена либо непосредственно, например, как транскрипционные активаторы или репрессоры, либо косвенно, например, как комплексы ремоделирования хроматина .





BRD4 является наиболее хорошо изученным членом семейства BET и, как известно, преимущественно распознает тетраацетилированные эпигенетические метки гистонов Н4. См. Filippakopoulos, P., et al., Cell, 149: 214-231 (2012). BRD4 собирают p-TEFb комплекс в нуклеосомах, которые в свою очередь фосфорилируют Стерминальный конец РНК-полимеразы II и увеличивают элонгацию транскрипции соседних генов. См .

Yang, Z., et al., Mol. Cell Biol., 28: 967-976 (2008); Urano, E., et al., FEBS Lett, 582: 4053-4058 (2008) .

Эпигенетический код, в том числе ацетилирование гистонов, сильно нарушается при многих патологических болезненных состояниях, что приводит к аберрантной экспрессии генов, которые контролируют исход клеток, дифференцировку клеток, выживаемость клеток и воспалительные процессы. См, например, Cohen, I., et al., Genes Cancer, 2: 631-647 (2011); Brooks, W.H., et al., J. Autoimmun., 34: J207Wierda, R.J., et al., J. Cell Mol. Med., 14: 1225-1240 (2010); Shirodkar, A.V. & Marsden, P.A., Curr. Opin. Cardiol., 26: 209-215 (2011); Villeneuve, L.M., et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 38: 4053Обнаружено, что BET белки, включая BRD4, являются важными медиаторами профилей экспрессии измененных генов, найденных при многих заболеваниях, включая рак, диабет, ожирение, атеросклероз, сердечно-сосудистые и почечные расстройства и вирусные инфекции. См. Muller, S., et al., Expert Rev. Mol. Med., 13: e29 (2011); Zhou, M., et al., J. Virol., 83: 1036-1044 (2009); Chung, C.W., et al., J .

Med. Chem., 54: 3827-3838 (2011). Например, MYC был вовлечен в большинство раковых заболеваний человека, и BET белки были идентифицированы как регулирующие факторы с-Мус; было показано, что ингибирование белков BET, в том числе BRD4, подавляет транскрипцию MYC. Cell, Delmore, J.E., et al .

Cell, 146, 904-17 (2011); Loven, J. et al., Cell, 153, 320-34 (2013). Таким образом, необходимы ингибиторы и модуляторы ВЕТ-белков, включая BRD4 .

Краткое описание изобретения В одном аспекте предложено соединение формулы (I) где каждый R1a и R1b независимо представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 группами R20;

каждый R2a и R2b независимо представляет собой Н или галоген;

R3 представляет собой бороновую кислоту или галоген; или

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из С1-10алкила, С1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, С1-10гетероалкила, С5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20;

один из R4a и R4b выбран из группы, состоящей из Н и C1-6алкила, необязательно замещенного 1-5 группами R20, а другой отсутствует;

-1R5 представляет собой

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из Н, С1-10алкила, С1-10галогеналкила, С1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, С1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20;

каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, С1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20; и каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из ацила, С1-10алкила, С1-10алкокси, амино, амидо, амидино, C5-10арила, С6-20арилалкила, азидо, карбамоила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галогена, С1-10галогеналкила, С1-10гетероалкила, C5-10гетероарила, С6-20гетероарилалкила, гидрокси, гидразино, имино, оксо, нитро, сульфинила, сульфоновой кислоты, сульфонила, тиоцианата, тиола и тиона;

где указанные группы С1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, С1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила, C5-10арила, галогена, C1-6галогеналкила, циано, гидрокси и C1-6алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль .

В другом аспекте предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

-2В другом аспекте предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

-3-

-4В другом аспекте предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

В другом аспекте предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

-5В другом аспекте предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

-6-

-7-

-8-

-9-

- 10 -

- 11 -

- 12 -

- 13 -

- 14 В другом аспекте предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

- 15 -

- 16 В другом аспекте предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

- 17 В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель .

В другом аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапии. В другом аспекте предложен способ лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, чувствительное к ингибированию бромодоменсодержащего белка, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых аспектах бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4 .

В некоторых аспектах заболевание или состояние выбрано из аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, нейродегенеративного заболевания, сердечно-сосудистого расстройства, почечного расстройства, вирусной инфекции и ожирения. В некоторых вариантах реализации заболевание или состояние выбрано из ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, астмы, хронической обструкции дыхательных путей, пневмонии, дерматита, алопеции, нефрита, васкулита, атеросклероза, болезни Альцгеймера, гепатита, первичного билиарного цирроза, склерозирующего холангита, диабета (в том числе диабета типа I) и острого отторжения трансплантированных органов. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание, включающее гематологические формы

- 18 рака, лимфому, множественные миеломы, лейкемии, новообразование или опухоль (например, солидную опухоль). В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой новообразование или раковое заболевание толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы (например, резистентный к кастрации рак предстательной железы), легкого (например, немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), поджелудочной железы, печени, почки, шейки матки, матки, желудка, яичника, молочной железы (например, базальный или базально-подобный рак молочной железы и рак молочной железы с тройным негативным фенотипом), кожи (например, меланомы), нервной системы (включая мозг, мозговые оболочки и центральную нервную систему, включая нейробластому, глиобластому, менингиому и медуллобластому). В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой карциному. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой гепатоклеточную карциному. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой лимфому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой В-клеточную лимфому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой лимфому Беркитта. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой множественную миелому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой срединную карциному NUT. В некоторых аспектах субъект представляет собой человека .

В некоторых аспектах соединение вводят внутривенно, внутримышечно, парентерально, назально или перорально. В одном аспекте соединение вводят перорально .

Также предложен способ ингибирования бромодомена, включающий приведение бромодомена в контакт с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью .

Также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, чувствительного к ингибированию бромодомена .

Также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. Дополнительно предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, чувствительное к ингибированию бромодоменсодержащего белка .

Также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения, описанном выше. Также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, чувствительное к ингибированию бромодоменсодержащего белка. Также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения в способе лечения, описанном выше .

Также предложены наборы, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном аспекте набор дополнительно включает инструкции по применению. В одном аспекте набор включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и инструкции по применению соединений для лечения заболеваний или состояний, описанных выше .

Также предложены изделия, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте реализации емкость может представлять собой флакон, банку, ампулу, предварительно наполненный шприц или внутривенный пакет .

Краткое описание чертежей На фиг. 1 показано ингибирование жизнеспособности 240 клеточных линий рака соединением 1020Представлены относительные значения IC50 .

На фиг. 2 показано ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата ММ.1S соединением 1020-18 .

На фиг. 3 показано ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата DHL-10 соединением 1020-18 .

На фиг. 4 показано ингибирование связывания суперэнхансера IgH белком BRD4 .

- 19 Подробное описание изобретения В настоящем документе описаны соединения формулы (I), которые включают соединения формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id) и (Ie), композиции и составы, содержащие такие соединения, и способы применения и получения таких соединений .

Один аспект настоящего описания относится к соединениям формулы (I) где каждый R1a и R1b независимо представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 группами R20;

каждый R2a и R2b независимо представляет собой Н или галоген;

R3 представляет собой бороновую кислоту или галоген; или

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из С1-10алкила, С1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, С1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20;

один из R4a и R4b выбран из группы, состоящей из Н и C1-6алкила, необязательно замещенного 1-5 группами R20, а другой отсутствует;

R5 представляет собой

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из Н, С1-10алкила, С1-10галогеналкила, С1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20;

каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20; и каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из ацила, C1-10алкила, C1-10алкокси, амино, амидо, амидино, C5-10арила, С6-20арилалкила, азидо, карбамоила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галогена, C1-10галогеналкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила, С6-20гетероарилалкила, гидрокси, гидразино, имино, оксо, нитро, сульфинила, сульфоновой кислоты, сульфонила, тиоцианата, тиола и тиона;

где указанные группы C1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила, C5-10арила, галогена, C1-6галогеналкила, циано, гидрокси и C1-6алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль .

Соединения формулы (I) (которые включают соединения любой из формул (Ia), (Ib), (Ic), (Id) и (Ie), описанные ниже) могут независимо включать один или несколько следующих признаков. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте реализации, могут быть объединены с другими конкретными признаками для обеспечения дополнительных вариантов реализации .

В некоторых соединениях каждый R1a и R1b независимо представляет собой С1-6алкил, который, как определено в настоящем изобретении, включает алкенил, алкинил и циклоалкил. В некоторых соединениях R1a и R1b являются разными, а в других соединениях R1a и R1b являются одинаковыми. В некоторых соединениях каждый R1a и R1b независимо представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 группами R20. В некоторых соединениях оба R1a и R1b представляют собой метил. В некоторых соединениях один из R1a или R1b представляет собой метил, и другой представляет собой метил, замещенный гидрокси. В некоторых соединениях оба R1a и R1b представляют собой метил, замещенный гидрокси. В некоторых соединениях один из R1a или R1b представляет собой метил, и другой представляет собой метил, замещенный амином. В некоторых соединениях оба R1a и R1b представляют собой метил, замещенный амином .

В некоторых соединениях оба R2a и R2b представляют собой Н. В некоторых соединениях оба R2a и R представляют собой галоген. В некоторых соединениях один из R2a и R2b представляет собой Н, и 2b другой представляет собой галоген. В некоторых соединениях галоген представляет собой -F или -Cl .

В некоторых соединениях R3 представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или галоген. В некоторых соединениях R3 представляет собой -C(O)ORa, -NHC(O)ORa,

-NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb, где Ra и Rb описаны выше. В некоторых соединениях R3 представляет собой -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb, где каждый Ra и Rb независимо представляет

- 20 собой C1-10алкил, C5-10арил, C1-10гетероалкил или C5-10гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано выше. Например, в некоторых соединениях R3 представляет собой

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb, где каждый Ra и Rb независимо представляет собой C5-10арил или C5-10гетероарил. В некоторых соединениях R3 выбран из группы, состоящей из C1-10алкила, C1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20, где R20 описан выше. В некоторых соединениях R3 представляет собой C1-10алкил, C1-10алкокси или С1-10гетероалкил, каждый их которых может быть необязательно замещен, как описано выше. В некоторых соединениях гетероалкил представляет собой гетероциклоалкил. В других соединениях R3 представляет собой С6-20арилалкил или С6-20гетероарилалкил, каждый их которых может быть необязательно замещен, как описано выше. В других соединениях R3 представляет собой C5-10арил, С6-20арилалкил, C5-10гетероарил или С6-20гетероарилалкил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано выше. В некоторых соединениях R3 представляет собой амино, необязательно замещенный, как описано выше .

Например, в некоторых соединениях R3 представляет собой -NH2 и в других соединениях R3 представляет собой -NRyRz, где Ry и Rz вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют C1-10гетероалкил или C5-10гетероарил, каждый их которых может быть необязательно замещен, как описано выше .

Другие неограничивающие примеры R3 включают следующие:

- 21 В некоторых соединениях один из R4a или R4b представляет собой Н, а другой отсутствует, т.е. в некоторых соединениях R4a представляет собой Н, и R4b отсутствует, и в других соединениях R4a отсутствует и R4b представляет собой Н. В других соединениях один из R4a и R4b представляет собой алкил и в других отсутствует, т.е. в некоторых соединениях R4a представляет собой алкил и R4b отсутствует, и в других соединениях R4a отсутствует и R4b представляет собой алкил. В некоторых соединениях алкил представляет собой метил .

В некоторых соединениях R5 представляет собой -C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или

-S(O)2NRaRb, где Ra и Rb описаны выше. В некоторых соединениях R5 представляет собой -C(O)ORa,

-NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb, где каждый Ra и Rb независимо представляет собой C1-10алкил или C5-10арил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано выше. Например, в некоторых соединениях R5 представляет собой -NHC(O)ORa, где Ra представляет собой метил .

В некоторых соединениях R5 представляет собой -NHS(O)2Ra, где Ra представляет собой C1-10алкил или C5-10арил, каждый их которых может быть необязательно замещен, как описано выше. Например, в некоторых соединениях R5 представляет собой -NHS(O)2Ra, где Ra представляет собой циклопропил. В некоторых соединениях R5 выбран из группы, состоящей из Н, C1-10алкила, C1-10галогеналкила, C1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20, где R20 описан выше. В некоторых соединениях R5 представляет собой C1-10алкил, необязательно замещенный, как описано выше. В некоторых соединениях указанный C1-10 представляет собой C1-10циклоалкил, например циклопропил. В других соединениях R5 представляет собой амино, необязательно замещенный, как описано выше. Например, в некоторых соединениях R5 представляет собой -NH2 и в других соединениях R5 представляет собой -NRyRz, где Ry представляет собой Н и Rz представляет собой алкил, например циклопропил. В других соединениях R5 представляет собой алкокси, например метокси .

В некоторых соединениях R1a, R1b, R3, R4a, R4b и R5 необязательно замещены 1-5 (т.е. 1, 2, 3, 4 или 5) группами R20, как описано выше. В некоторых соединениях R1a, R1b, R3, R4a, R4b и R5 необязательно замещены 1, 2 или 3 группами R20. В некоторых соединениях каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, амино, циано, галогена, галогеналкила, гетероалкила, гидрокси и сульфонила. В некоторых соединениях каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из арила, алкиларила, гетероарила и гетероалкиларила. В некоторых соединениях R1a, R1b, R3, R4a, R4b и R5 не замещены .

В некоторых соединениях R20 не замещен .

Одна подгруппа соединений формулы (I) относится к соединениям формулы (Ia)

- 24 где каждый R1a и R1b независимо представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 группами R20;

R3 представляет собой бороновую кислоту или галоген; или

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из C1-10алкила, C1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20;

один из R4a и R4b выбран из группы, состоящей из Н и C1-6алкила, необязательно замещенного 1-5 группами R20, а другой отсутствует;

R5 представляет собой

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из Н, C1-10алкила, C1-10галогеналкила, C1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20;

каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20; и каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из ацила, C1-10алкила, C1-10алкокси, амино, амидо, амидино, C5-10арила, С6-20арилалкила, азидо, карбамоила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галогена, C1-10галогеналкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила, С6-20гетероарилалкила, гидрокси, гидразино, имино, оксо, нитро, сульфинила, сульфоновой кислоты, сульфонила, тиоцианата, тиола и тиона;

где указанные группы C1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила, C5-10арила, галогена, C1-6галогеналкила, циано, гидрокси и C1-6алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль .

Другая подгруппа соединений формулы (I) относится к соединениям формулы (Ib) где каждый R1a и R1b независимо представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 группами R20;

каждый R2a и R2b независимо представляет собой Н или галоген;

R3 представляет собой бороновую кислоту или галоген; или

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из C1-10алкила, C1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20;

R5 представляет собой

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из Н, C1-10алкила, C1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20;

каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20; и каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из ацила, C1-10алкила, C1-10алкокси, амино,

- 25 амидо, амидино, C5-10арила, С6-20арилалкила, азидо, карбамоила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галогена, C1-10галогеналкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила, С6-20гетероарилалкила, гидрокси, гидразино, имино, оксо, нитро, сульфинила, сульфоновой кислоты, сульфонила, тиоцианата, тиола и тиона;

где указанные группы C1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила, C5-10арила, галогена, C1-6галогеналкила, циано, гидрокси и C1-6алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль .

Другая подгруппа соединений формулы (I) относится к соединениям формулы (Ic) где каждый R1a и R1b независимо представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 группами R20;

R3 представляет собой бороновую кислоту или галоген; или

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из C1-10алкила, C1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20 .

R5 представляет собой

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из Н, C1-10алкила, C1-10галогеналкила, C1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20;

каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20; и каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из ацила, C1-10алкила, C1-10алкокси, амино, амидо, амидино, C5-10арила, С6-20арилалкила, азидо, карбамоила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галогена, C1-10галогеналкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила, С6-20гетероарилалкила, гидрокси, гидразино, имино, оксо, нитро, сульфинила, сульфоновой кислоты, сульфонила, тиоцианата, тиола и тиона;

где указанные группы C1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила, C5-10арила, галогена, C1-6галогеналкила, циано, гидрокси и C1-6алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль .

Другая подгруппа соединений формулы (I) относится к соединениям формулы (Id) где R3 представляет собой бороновую кислоту или галоген; или

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из C1-10алкила, C1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20;

R5 представляет собой

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из Н, C1-10алкила, C1-10галогеналкила, C1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20;

- 26 каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20; и каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из ацила, C1-10алкила, C1-10алкокси, амино, амидо, амидино, C5-10арила, С6-20арилалкила, азидо, карбамоила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галогена, C1-10галогеналкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила, С6-20гетероарилалкила, гидрокси, гидразино, имино, оксо, нитро, сульфинила, сульфоновой кислоты, сульфонила, тиоцианата, тиола и тиона;

где указанные группы C1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила, C5-10арила, галогена, C1-6галогеналкила, циано, гидрокси и C1-6алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль .

Другая подгруппа соединений формулы (I) относится к соединениям формулы (Ie) где R3 представляет собой бороновую кислоту или галоген; или

-C(O)ORa, -NHC(O)ORa, -NHS(O)2Ra или -S(O)2NRaRb; или выбран из группы, состоящей из C1-10алкила, C1-10алкокси, амино, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20;

каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20; и каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из ацила, C1-10алкила, C1-10алкокси, амино, амидо, амидино, C5-10арила, С6-20арилалкила, азидо, карбамоила, карбоксила, сложного эфира карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галогена, C1-10галогеналкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила, С6-20гетероарилалкила, гидрокси, гидразино, имино, оксо, нитро, сульфинила, сульфоновой кислоты, сульфонила, тиоцианата, тиола и тиона;

где указанные группы C1-10алкила, C5-10арила, С6-20арилалкила, C1-10гетероалкила, C5-10гетероарила и С6-20гетероарилалкила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила, C5-10арила, галогена, C1-6галогеналкила, циано, гидрокси и C1-6алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль .

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, как и обычно понимаемое средним специалистом в данной области. Следует отметить, что в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на "соединение" включает множество таких соединений, и ссылка на "анализ" включает ссылку на один или несколько анализов и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и так далее .

Тире в начале или в конце химической группы является вопросом удобства; химические группы могут быть изображены имеющими или не имеющими одно или более тире, не теряя свое обычное значение. Волнистая линия, проведенная через линию в структуре, указывает на точку присоединения группы. Пунктирная линия указывает на необязательную связь. Если это не требуется химически или структурно, направленность не указана или не подразумевается порядком, в котором написана химическая группа. Например, группа "-SO2CH2-" эквивалентна "-CH2SO2-", и обе могут быть соединены в любом направлении. Префикс "Cu-v" указывает, что следующая группа имеет от и до v атомов углерода, один или более из которых в конкретных группах (например, гетероалкиле, гетероариле, гетероарилалкиле и т.д.), могут быть замещены одним или более гетероатомами или гетероатомными группами. Например, "C1-6алкил" означает, что алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода .

Кроме того, могут быть использованы или не использованы конкретные альтернативные общеупотребимые химические названия. Например, двухвалентная группа, такая как двухвалентная "алкильная" группа, двухвалентная "арильная" группа и т.д., также могут упоминаться как "алкиленовая" группа или "алкиленильная" группа, "ариленовая" группа или "ариленильная" группа соответственно .

"Алкил" относится к любой группе алифатических углеводородов, т.е. любой линейной, разветвленной или спиро-неароматической углеводородной группе или изомеру или их комбинации. Согласно настоящему описанию термин "алкил" включает термины, используемые в данной области техники для описания насыщенных и ненасыщенных алифатических углеводородных групп с одним или более местами присоединения, включая алкенил (алифатическая группа, содержащая по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь), алкилен (двухвалентная алифатическая группа), алкинил (алифатическая группа, содержащая по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь), циклоалкил (циклическая алифатическая группа), алкилциклоалкил (линейная или разветвленная алифатическая группа, присоединенная к циклической алифатической группе) и подобные. Алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил) и циклопропилы, такие как циклопропан-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2метилпропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил; бутены (например, (E)-бут-2-ен, (Z)-бут-2-ен); пентилы, пентены, гексилы, гексены, октилы, децилы, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклогексил, спиро[2.4]гептил и т.п. Алкильная группа содержит от 1 до примерно 10 атомов углерода, например от 1 до 6 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алкил является моновалентной, линейной или разветвленной, насыщенной алифатической углеводородной группой, содержащей от 1 до примерно 10 атомов углерода, например от 1 до 6 атомов углерода .

"Алкенил" представляет собой подгруппу "алкила" и относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь и имеющей от 2 до примерно 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода, и содержащей по меньшей мере один участок ненасыщенного винила (С=С). Алкенильные группы включают этенил, пропенил, 1,3-бутадиенил и т.п. Алкинил может содержать от 2 до примерно 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода .

"Алкинил" представляет собой подгруппу "алкила" и относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Также предполагается, что термин "алкинил" включает группы, имеющие одну тройную связь и одну двойную связь .

"Алкокси" относится к группе -О- алкил, где алкильная группа может быть необязательно замещена. Алкокси в качестве примеров включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, третбутокси, втор-бутокси и н-пентокси .

"Ацил" относится к группе -C(=O)R, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил или гетероарилалкил, как определено в настоящем описании, каждый из которых может быть необязательно замещен, как определено в настоящем описании .

Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензоилкарбонил и т.п .

"Амидо" относится как к группе "С-амидо", которая относится к группе -C(=O)NRyRz, так и группе "Н-амидо", которая относится к группе -NRyC(=O)Rz, где Ry и Rz независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, гетероалкила, гетероарила (каждый из которых может быть необязательно замещен), и где Ry и Rz необязательно соединены совместно с атомом азота или углерода, связанным с ними, с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкила .

"Амино" относится к группе -NRyRz, где Ry и Rz независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, гетероалкила, гетероарила (каждый из которых может быть необязательно замещен), и где Ry и Rz необязательно соединены совместно с атомом азота, связанным с ними, с образованием гетероциклоалкила или гетероарила (каждый из которых может быть необязательно замещен) .

"Амидино" относится к группе -C(=NRx)NRyRz, где Ry и Rz независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, гетероалкила, гетероарила (каждый из которых может быть необязательно замещен), и где Ry и Rz необязательно соединены совместно с атомом азота, связанным с ними, с образованием гетероциклоалкила или гетероарила (каждый из которых может быть необязательно замещен) .

"Арил" относится к группе с одним или более ароматическими кольцами. Это может быть одиночное ароматическое кольцо или множественные ароматические кольца, конденсированные вместе, связанные ковалентно или связанные через один или несколько фрагментов, таких как метилен или этилен .

Арильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из аценафтилена, антрацена, азулена, бензола, бифенила, хризена, циклопентадиенильного аниона, дифенилметила, флуорантена, флуорена, индана, индена, нафталина, перилена, фенантрена, пирена, трифенилена и подобных .

Арильная группа содержит от 5 до примерно 20 атомов углерода, например от 5 до 20 атомов углерода, например от 5 до 10 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации арил представляет собой одиночное ароматическое кольцо или множественные конденсированные ароматические кольца .

"Арилалкил" (также "аралкил") относится к группе арила, присоединенной к группе алкила. Арилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, бензил, толил, диметилфенил, 2-фенилэтан-1ил, 2- нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, фенилвинил, дифенилметил и т.п. Например, "арилалкил" может быть присоединен к остальной части соединения формулы (I) через арильную группу. В

- 28 качестве альтернативы, "арилалкил" может быть присоединен к остальной части соединения формулы (I) через алкильную группу. Там, где предполагаются конкретные алкильные фрагменты, могут быть использованы номенклатуры арилалканила, арилалкенила и/или арилалкинила. Арилалкильная группа содержит от 6 до примерно 30 атомов углерода, например, алкильная часть ариалкильной группы может содержать от 1 до примерно 10 атомов углерода, и арильная часть ариалкильной группы может содержать от 5 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых случаях арилалкильная группа содержит от 6 до примерно 20 атомов углерода, например, алкильная группа может содержать от 1 до примерно 10 атомов углерода, и арильная группа может содержать от 5 до примерно 10 атомов углерода .

"Арилокси" относится к группе -О-арил, включающей в качестве примеров фенокси и нафтокси .

"Азидо" относится к группе -N3 .

"Бороновая кислота" относится к группе -В(ОН)2 .

"Сложный эфир бороновой кислоты" относится к производному, являющемуся сложным эфиром бороновой кислоты. Подходящие производные сложного эфира бороновой кислоты включают те, что указаны в формуле -B(OR)2, где R представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен. Например, сложный эфир бороновой кислоты может быть пинаколовым эфиром или катехоловоым эфиром .

"Карбамоил" относится к группе -C(O)NRyRz, где Ry и Rz определены как "амино" выше .

"Карбонил" относится к двухвалентной группе -С(О)-, которая представляет собой эквивалент

-С(=О)- .

"Карбоксил" или "карбокси" относится к -СООН или их солям .

"Сложный эфир карбоновой кислоты" или "сложный карбокси-эфир" относится к группе -C(O)OR, где R представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен. В одном варианте реализации R представляет собой алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен .

"Циано" или "карбонитрил" относится к группе -CN .

"Циклоалкил" представляет собой подгруппу "алкила" и относится к насыщенной или частично насыщенной циклической группе, содержащей от 3 до примерно 10 атомов углерода, и не содержащей кольцевых гетероатомов, и имеющей одно кольцо или несколько колец, включая конденсированные, мостиковые и спирокольцевые системы. Для систем из нескольких колец, содержащих ароматические и неароматические кольц, которые не содержат кольцевых гетероатомов, термин "циклоалкил" применим, когда местом присоединения является неароматический атом углерода (например, 5,6,7,8тетрагидронафталин-5-ил). Термин "циклоалкил" включает группы циклоалкенила. Примеры циклоалкильных групп включают, например, адамантильную, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклооктильную и циклогексенильную .

"Гуанидино" относится к группе -NHC(=NH)NH2 .

"Гало" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду .

"Галогеналкил" относится к заместителям алкильных групп, содержащим от 1 до 5 или, в некоторых вариантах реализации, с 1 до 3 групп галогена, например, -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr,

-CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 и т.п., и дополнительно включают такие алкильные группы, как перфторалкильная, в которой все атомы водорода замещены атомами фтора .

"Галогенарил" относится к арильным группам, содержащим один или более галоген или галогенный заместитель. Например, галогенарильные группы включают фенильные группы, в которых от 1 до 5 атомов водорода замещены галогеном. Галогенарильные группы включают, например, фторфенил, дифторфенил, трифторфенил, хлорфенил, хлорфторфенил и т.п .

"Гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) каждый независимо замещены одинаковыми или разными гетероатомами или гетероатомными группами. Например, гетероалкил может включать 1, 2 или 3 гетероатомных групп, например 1 гетероатомную группу. Гетероатомы включают, но не ограничиваются ими, N, Р, О, S и т.д .

Гетероатомные группы включают, но не ограничиваются ими, -NR-, -О-, -S-, -РН-, -Р(О)2-, -S(O)-, -S(O)2и им подобные, где R представляет собой Н, алкил, арил, циклоалкил, гетероалкил, гетероарил или циклогетероалкил. Термин "гетероалкил" включает гетероциклоалкил (циклическую гетероалкильную группу), алкилгетероциклоалкил (линейную или разветвленную алифатической группу, присоединенную к циклической гетероалкильной группе) и им подобные. Гетероалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3 и им подобные, где R представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен. Гетероалкильная группа содержит от 1 до примерно 10 атомов углерода и гетероатомов, например от 1 до 6 атомов углерода и гетероатомов .

"Гетероарил" относится к арильной группе, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) каждый независимо замещены одинаковыми или разными гетероатомами, как определено выше .

Например, гетероарил может включать 1, 2 или 3 гетероатомных группы, например 1 гетероатомную группу. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из акридина, бензимидазола, бензтиофена, бензофурана, бензоксазола, бензотиазола, карбазола, карболина, циннолина, фурана, имидазола, имидазопиридина, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и им подобных. Гетероарильная группа содержит от 5 до примерно 20 атомов углерода и гетероатомов в кольце или кольцах, например от 5 до 20 атомов углерода и гетероатомов, например от 5 до 10 атомов углерода и гетероатомов .

"Гетероарилалкил" относится к арилалкильной группе, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковыми или разными гетероатомами, как определено выше. Например, гетероарилалкил может включать 1, 2 или 3 гетероатомных группы .

Гетероарилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из гетероарильных групп с алкильными заместителями (например, метилпиридина, диметилизоксазола и т.д.), гидрогенированных гетероарильных групп (дигидрохинолинов, например 3,4-дигидрохинолинов, дигидроизохинолинов, например 1,2-дигидроизохинолина, дигидроимидазола, тетрагидроимидазола и т.д.), индолина, изоиндолина, изоиндолонов (например, изоиндолин-1-она), дигидрофталазина, хинолинона, спиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]-3'-она, ди(пиридин-2-ил)метила, ди(пиридин-3-ил)метила, ди(пиридинил)метила и им подобных. Гетероалкильная группа содержит от 6 до примерно 30 атомов углерода и гетероатомов, например, от 1 до 20 атомов углерода и гетероатомов .

"Гетероциклоалкил" представляет собой подгруппу "гетероалкила" и относится к насыщенной или ненасыщенной циклолкильной группе, в которой один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковыми или разными гетероатомами. Гетероатомы включают, но не ограничиваются ими, N, Р, О, S и т.д. Гетероциклоалкильная группа может также содержать заряженный гетероатом или группу, например, кватернизованную группу аммония, такую как -N+(R)2-, в которой R представляет собой алкил, например, метил, этил и т.д. Гетероциклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, являющиеся производными эпоксида, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пирролидина, пирролидинона, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, дигидропиридина, тетрагидропиридина, хинуклидина, N-бромпирролидина, N-бромпиперидина, Nхлорпирролидина, N-хлорпиперидина, N,N-диалкилпирролидиния, такого как N,Nдиметилпирролидиний, N,N-диалкилпиперидиния, такого как N,N-диметилпиперидий и т.п. Гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до примерно 10 атомов углерода и гетероатомов в кольце или кольцах. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкил включает 1, 2 или 3 гетероатомных группы .

"Гидразино" относится к группе -NHNH2 .

"Гидрокси" или "гидроксил" относится к группе -ОН .

"Имино" относятся к группе -C(=NR)-, где R представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен .

"Нитро" относится к группе -NO2 .

Термин "необязательный" или "необязательно" означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может произойти либо не произойти, и что настоящее описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда не происходит .

"Оксид" относится к продуктам, полученным из окисления одного или более гетероатомов. Примеры включают N-оксиды, сульфоксиды и сульфоны .

"Оксо" относится к кислороду с двойной связью (=O). В соединениях, где оксо-группа связана с sp2 атомом азота, N-оксид указан .

"Рацематы" относятся к смеси энантиомеров .

"Стереоизомер" или "стереоизомеры" относятся к соединениям, которые отличаются по хиральности одного или более стереоцентров. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Соединения могут существовать в стереоизомерных формах, если они обладают одним или несколькими центрами асимметрии или двойной связью с асимметричным заместителем и, таким образом, могут быть получены в форме отдельных стереоизомеров или в форме смесей. Если не указано иное, настоящее описание включает как отдельные стереоизомеры, так и смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (см., например, главу 4 Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992) .

"Замещенный" (как, например, "замещенный алкил") относится к группе, где один или несколько атомов водорода были независимо замещены одним или несколькими заместителями, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, амино, амидо, амидино, арил, азидо, карбамоил, карбоксил, сложный эфир карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галоген, галогеналкил, гетероалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, гидрокси, гидразино, гидроксил, имино, оксо, нитро, сульфинил, сульфоновую кислоту, сульфонил, тиоцианат, тиол, тион или их сочетаниями. Полимеры или аналогичные неопределенные структуры, которые получают путем определения заместителей дополнительными заместителями, прибавляемыми до бесконечности (например, замещенный арил, содержащий замещенный алкил, который в свою очередь замещен замещенной арильной группой, которая дополнительно замещена замещенной гетероалкильной группой и т.д.), не предназначены для включения в данное изобретение. Если не указано иное, то максимальное количество серийных замен в описанных здесь соединениях равно трем. Например, серийные замещения замещенных арильных групп двумя другими замещенными арильными группами ограничиваются -замещенным арилом-(замещенным арилом)-замещенным арилом. Например, в некоторых вариантах реализации, когда группа, описанная выше как "возможно замещенная", замещена, такой заместитель в свою очередь не замещен. Аналогичным образом, следует понимать, что приведенные выше определения не предполагают включения недопустимых паттернов замещения (например, метил, замещенный 5 группами фтора или гетероарила, имеющими два смежных атома кислорода в кольце). Такие недопустимые паттерны замещения хорошо известны специалисту в данной области. При использовании для изменения химической группы, термин "замещенный" может описывать другие химические группы, определенные в настоящем изобретении. Например, термин "замещенный арил" включает, но не ограничивается "арилалкилом". В целом, замещенные группы содержат от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей, от 1 или 2 заместителей или 1 заместитель. В качестве альтернативы, указанные необязательно замещенные группы согласно настоящему изобретению могут быть не замещены .

"Сульфонил" относится к двухвалентной группе -S(O)2- .

"Таутомер" относится к альтернативным формам соединения, которые отличаются положением протона, например, енольный-кето и имин-енаминовый таутомеры, или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащие атом кольца, присоединенный к фрагменту кольца -NH- и фрагменту кольца=N-, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы .

"Тиоцианат" относится к группе -SCN .

"Тиол" относится к группе -SH .

"Тион" относится к группе тиокетона (=S) .

"Фармацевтически приемлемый" относится к соединениям, солям, композициям, лекарственным формам и другим веществам, которые применяются для приготовления фармацевтической композиции, т.е. подходящие для фармацевтического применения у животных или человека .

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая является фармацевтически приемлемой, и которая обладает (или может быть преобразована в форму, которая обладает) необходимой фармакологической активностью исходного соединения .

Такие соли включают соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и им подобные, и соли, образованные, когда кислотный протон, имеющийся в исходном соединении, либо замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо образует координационную связь с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и подобные. Также в настоящее определение включены соли аммония и замещенные или кватернизованные соли аммония. Примерные неограничивающие перечни фармацевтически приемлемых солей можно найти в S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), на с. 732, табл. 38-5, оба из которых включены в настоящий документ посредством ссылки .

Также могут быть использованы следующие аббревиатуры:

АсОН: уксусная кислота; nBuLi: н-бутиллитий; СС: колоночная хроматография; Cs2CO3: карбонат цезия; CH2Cl2 или ДХМ: дихлорметан; CH3MgI: йодид метилмагния; CuCl2: хлорид меди; DAST: (диэтиламино)серы трифторид; DEAD: диэтилазодикарбоксилат; DIBAL: диизобутилалюминия гидрид; DIPEA:

диизопропилэтиламин; DMF: диметилформамид; DMSO: диметилсульфоксид; Et3N: триэтиламин;

EtOAc: этилацетат; EtOH: этанол; г: грамм; ч: час; H2: водород; HBr: бромоводород; HCl: хлороводород;

H2O: вода; H2O2: пероксид водорода; ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; KCN: цианид калия; LHMDS: гексаметилдисилазид лития; LiAlH4: алюмогидрид лития; LiOH: гидроксид лития;

М: молярн.; MeCN: ацетонитрил; MeI: метилйодид; МеОН: метанол; MgSO4: сульфат магния; MgCO3:

карбонат магния; мг: миллиграмм; MsCl: месилхлорид; ммоль: миллимоль; мл: миллилитр; гидросульфит натрия; mCPBA: мета-хлопероксибензойная кислота; н.: нормальность; N2: азот; Na2CO: карбонат натрия; NaHCO3: бикарбонат натрия; NaNO2: нитрит натрия; NaOH: гидроксид натрия; Na2S2O3: бисульфат натрия; Na2SO4: сульфат натрия; NBS: N-бромсукцинимид; NH4Cl: хлорид аммония; NH4OAc: ацетат аммония; ЯМР: ядерный магнитный резонанс; Pd/C: палладий на углероде; PPh3: трифенилфосфин;

iPrOH: изопропиловый спирт; RT: комнатная температура; SOCl2: тионилхлорид; ТГФ: тетрагидрофуран;

ТСХ: тонкослойная хроматография; мкл: микролитр .

Следует понимать, что можно применять комбинации химических групп, и они будут понятны специалистам в данной области. Например, группа "гидроксиалкил" будет относиться к гидроксильной группе, прикрепленной к алкильной группе. Может быть легко предусмотрено большое количество таких комбинаций .

Также предложены соединения, в которых от 1 до n атомов водорода, присоединенных к атому углерода, могут быть замещены атомом дейтерия или D, в которых n представляет собой количество атомов водорода в молекуле. Как известно в данной области, атом дейтерия является нерадиоактивным изотопом атома водорода. Такие соединения могут проявлять повышенную устойчивость к метаболизму и, следовательно, могут подходить для увеличения периода полураспада соединений при введении млекопитающему. См., например, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют способами, хорошо известными в данной области, например с применением исходных веществ, в которых один или несколько атомов водорода были заменены дейтерием .

Соединения данной формулы, описанные в настоящем документе, охватывают раскрытое соединение и все его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и их дейтерированные формы, если не указано иное .

"Эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения, описанного в настоящем изобретении, которое может быть эффективным для достижения требуемого биологического или медицинского ответа. Данные термины включают количество соединения, которое, при введении субъекту для лечения заболевания, является достаточным для оказания такого лечения в отношении заболевания. Эффективное количество будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, массы тела и т.д. субъекта, подлежащего лечению .

"Субъект" и "субъекты" относятся к человеку, домашним животным (например, собакам и кошкам), сельскохозяйственным животным (например, крупному рогатому скоту, лошадям, овцам, козам и свиньям), лабораторным животным (например, мышам, крысам, хомякам, морским свинкам, свиньям, кроликам, собакам и обезьянам) и им подобным .

"Лечение" заболевания включает следующее: (1) предотвращение или снижение риска развития заболевания, т.е. обеспечение отсутствия развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который может подвергаться или предрасположен к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет симптомов заболевания, (2) ингибирование заболевания, т.е. прекращение или сокращение развития заболевания или его клинических симптомов, и (3) облегчения заболевания, т.е. обеспечение регресии заболевания или его клинических симптомов .

В некоторых аспектах заболевание или состояние выбрано из аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, нейродегенеративного заболевания, сердечно-сосудистого расстройства, почечного расстройства, вирусной инфекции или ожирения. В некоторых вариантах реализации заболевание или состояние выбрано из ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, астмы, хронической обструкции дыхательных путей, пневмонии, дерматита, алопеции, нефрита, васкулита, атеросклероза, болезни Альцгеймера, гепатита, первичного билиарного цирроза, склерозирующего холангита, диабета (в том числе диабета типа I) и острого отторжения трансплантированных органов. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание, включающее гематологические формы рака, лимфому, множественные миеломы, лейкемии, новообразование, раковое заболевание или опухоль (например, солидную опухоль). В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой новообразование, раковое заболевание или опухоль толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы (например, резистентный к кастрации рак предстательной железы), легкого (например, немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), поджелудочной железы, печени, почки, шейки матки, матки, желудка, яичника, молочной железы (например, базальный или базально-подобный рак молочной железы и рак молочной железы с тройным негативным фенотипом), кожи (например, меланомы), нервной системы (включая мозг, мозговые оболочки и центральную нервную систему, включая нейробластому, глиобластому, менингиому и медуллобластому). В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой карциному. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой гепатоклеточную карциному. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой лимфому .

В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой В-клеточную лимфому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой лимфому Беркитта. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой диффузную крупноклеточную Вклеточную лимфому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой множественную миелому. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз. В некоторых аспектах заболевание или состояние представляет собой срединную карциному NUT. В некоторых аспектах субъект представляет собой человека .

Фармацевтические композиции можно вводить одной или несколькими дозами любым из приемлемых способов введения агентов, имеющих сходные свойства, например, как описано в патентах и патентных заявках, включенных посредством ссылки, включая ректальный, буккальный, интраназальный и

- 32 трансдермальный пути, посредством внутриартериальной инъекции, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местно, в виде ингаляций или через пропитанные или покрытые устройства, такие как стент, например, или помещаемый в артерию цилиндрический полимер .

В одном аспекте соединения, описанные в настоящем документе, можно вводить перорально. Пероральное введение можно осуществлять, например, с помощью капсул или таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. При приготовлении фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, активный ингредиент обычно разбавляют вспомогательным веществом и/или помещают в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другой емкости. В случае, когда вспомогательное вещество служит разбавителем, оно может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого материала (как описано выше), который действует в качестве наполнителя, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в форме твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, не более 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков .

Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы .

Композиции, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту с применением процедур, известных в данной области. Системы доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением для перорального введения включают системы осмотических насосов и системы растворения, содержащие резервуары с полимерным покрытием или составы с полимерной матрицей, содержащей лекарственное средство. Примеры систем с контролируемым высвобождением приведены в патентах США № 3845770; 4326525; 4902514 и 5616345. В другом составе для применения в способах согласно настоящему изобретению применяют устройства трансдермальной доставки ("пластыри"). Такие трансдермальные пластыри можно применять для непрерывной или периодической инфузии соединений согласно настоящему изобретению в контролируемых количествах. Конструкция и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области. См., например, патенты США № 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри могут быть выполнены для непрерывной, периодической доставки фармацевтических агентов или доставки по необходимости .

В некоторых вариантах реализации композиции могут быть приготовлены в виде единичной лекарственной формы. Термин "единичные лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, которые подходят в качестве разовых доз для субъектов человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное на получение необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом (например, таблетки, капсулы, ампулы). Соединения в целом вводят в фармацевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах реализации для перорального введения каждая единичная лекарственная форма содержит от примерно 10 до примерно 1000 мг соединения, описанного в настоящем документе, например от примерно 50 до примерно 500 мг, например примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг или примерно 300 мг. В других вариантах реализации для парентерального введения каждая лекарственная форма содержит от 0,1 до 700 мг соединения, описанного в настоящем документе. Следует понимать, однако, что количество фактически вводимого соединения обычно определяет врач в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение и его относительную активность, возраст, массу тела и реакцию конкретного субъекта, а также тяжесть симптомов субъекта .

В конкретных вариантах реализации уровни дозировок могут составлять от 0,1 до 100 мг на 1 кг массы тела в день, например от примерно 1 до примерно 50 мг на 1 кг, например от примерно 5 до примерно 30 мг на 1 кг. Такие уровни дозировок в некоторых случаях могут подходить для лечения вышеуказанных состояний. В других вариантах реализации уровни дозировок могут составлять от примерно 10 до примерно 2000 мг для субъекта в день. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с наполнителем для получения единичной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от хозяина и конкретного способа введения. Единичные лекарственные формы могут содержать от 1 до 500 мг активного ингредиента .

- 33 Частота дозировки также может изменяться в зависимости от используемого соединения и конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению. В некоторых вариантах реализации, например, для лечения аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, применяют режим дозирования 4 раза в день или менее. В некоторых вариантах реализации применяют режим дозирования 1 или 2 раза в день .

Тем не менее, следует понимать, что конкретный уровень дозы для любого конкретного субъекта будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, рацион питания, время введения, способ введения и скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания у субъекта, подвергаемого лечению .

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент может быть смешан с фармацевтическим вспомогательным веществом с получением твердой композиции до придания ей лекарственной формы, содержащей гомогенную смесь соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В случаях, когда, ссылаясь на данные композиции до придания им лекарственной формы, их обозначают как гомогенные, активный ингредиент может быть равномерно диспергирован по всей композиции, так что композицию можно легко разделить на равные эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы .

Таблетки или пилюли, содержащие соединения, описанные в настоящем документе, могут быть покрыты или приготовлены иным образом, чтобы получить лекарственную форму, которая обеспечивает преимущество пролонгированного действия, или для защиты от кислых условий в желудке. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный и внешний дозированный компонент, причем последний содержится в виде оболочки над первым. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для распада в желудке и позволяет внутреннему компоненту попадать в двенадцатиперстную кишку неповрежденным или отсрочить его высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно применять разнообразные материалы, включая ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы .

Предложены наборы, которые содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и подходящую упаковку. В одном варианте реализации набор дополнительно содержит инструкции по применению. В одном аспекте набор содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и инструкции по применению соединений для лечения заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе .

Предложены изделия, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в подходящей емкости. Емкость может представлять собой виалу, банку, ампулу, предварительно наполненный шприц и внутривенный пакет .

Соединения формулы (I) могут быть объединены или введены с одним или более дополнительными противораковыми или противовоспалительными агентами. Например, соединения формулы (I) могут быть введены одновременно с одним или более дополнительными противораковыми или противовоспалительными агентами, или могут быть введены последовательно (до или после) одного или более дополнительных противораковых или противовоспалительных агентов .

Последовательное введение или вводимые последовательно означает, что ингибиторы, соединения или лекарственные средства вводят с разницей во времени в несколько секунд, несколько минут, часов, дней или недель. Соединения можно вводить с разницей во времени до 30 с, до 15 мин, до 30, до 60 мин, или 1 дня, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней, или 2 недель, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель. При последовательном введении соединения или лекарственные средства можно вводить в одном или более введениях, и соединения или лекарственные средства могут содержаться в раздельных композициях или лекарственных формах, которые могут содержаться в одной или различных упаковке или упаковках .

Последовательное введение или вводимые последовательно означает, что ингибиторы, соединения или лекарственные средства вводят с разницей во времени не более чем в несколько минут или секунд .

Соединения вводят с разницей во времени не более примерно 15 мин, примерно 10 мин, примерно 5 мин или примерно 1 мин. При одновременном введении ингибиторы, соединения или лекарственные средства могут находиться в раздельных композициях или лекарственных формах, или одной и той же композиции или лекарственной форме .

В некоторых аспектах соединения формулы (I) могут быть объединены с дополнительными противораковыми или противовоспалительными агентами в единой лекарственной форме (например, для перорального введения). В других аспектах соединения формулы (I) или указанные один или более дополнительные противораковые или противовоспалительные агенты могут находиться в раздельных лекарственных формах .

Подходящие противораковые или противовоспалительные агенты включают, без ограничения, следующие. Для лечения различных видов рака применяют и разрабатывают различные ингибиторы киназы .

Например, при раке человека наблюдают активацию фосфатидилинозитол 3-киназного (PI3K) пути, и агенты, ингибирующие PI3K, исследуют или разрабатывают в качестве потенциальных противораковых лекарственных средств и для применения в противораковой терапии. Дополнительные ингибиторы киназы включают ингибиторы тирозинкиназы селезенки (Syk) и Янус-киназы (JAK). Другие агенты, ингибирующие родственные пути, также представляют интерес в качестве противораковых или противовоспалительных агентов, включая агенты, ингибирующие Ras/Raf/MEK/ERK пути и PDK/PTEH/Okt/mTOR пути. Как описано в настоящем документе, такие ингибиторы включают агенты, которые ингибируют все целевые подклассы (например, PI3K альфа, бета, дельта и гамма), агенты, которые ингибируют в первую очередь один подкласс, и агенты, которые ингибируют подмножество всех подклассов. Соединения формулы (I) также могут быть объединены или введены совместно с одним или более дополнительными противораковыми или противовоспалительными агентами, включая ингибиторы или антагонисты лизилоксидазы 2 (LOXL2) и ингибиторы или антагонисты рецептора аденозина А2В .

Дополнительные примеры ингибиторов киназы включают ингибиторы PI3K, ингибиторы Syk и ингибиторы JAK. Примеры ингибиторов PI3K включают соединение А, соединение В и соединение С:

Дополнительные примеры ингибиторов PI3K включают L147, ВКМ120, GDC-0941, BAY80-6946, РХ-866, СН5132799, XL756, BEZ235 и GDC-0980, вортманнин, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, Х-339, Х-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, бупарлисиб, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114 и ZSTK474 .

Ингибиторы mTOR включают OSI-027, AZD2014 и СС-223 .

Ингибиторы AKT включают MK-2206, GDC-0068 и GSK795 .

Примеры ингибиторов Syk включают соединение D:

Дополнительные ингибиторы Syk включают R788 (фостаматиниб), R-406 (таматиниб) и PRT062607 .

Примеры ингибиторов JAK включают соединение Е:

- 35 Соединение Е описано в патенте США № 8486941 .

Дополнительные ингибиторы JAK включают руксолитиниб (INCB018424), федратиниб (SAR302503, TG101348), тофацитиниб, барицитиниб, леставртиниб, пакритиниб (SB1518), XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543 HNS018 .

В других аспектах соединения формулы (I) также могут быть объединены или введены совместно с одним или более ингибиторами или модуляторами (например, антагонистами) LOXL2, ингибиторами или модуляторами рецептора аденозина А2В или ингибиторами или модуляторами ММР-9 .

В других аспектах соединение формулы (I) может быть объединено или введено совместно с одним или более агентами, которые активируют или реактивируют скрытый вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Например, соединения формулы (I) могут быть объединены или введены совместно с ингибитором гистондеацетилазы (HDAC) или активатором протеинкиназы С (РКС). Например, соединения формулы (I) могут быть объединены с ромидепсином или панобиностатом .

Соединения формулы (I) также могут быть объединены или введены совместно с одним или более антиандрогенными агентами (например, бикалутамид, флутамид, мегестрол и нилутамид) .

Соединения формулы (I) также могут быть объединены или введены совместно с одним или более иммунотерапевтическими агентами, такими как абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, алемтузумаб, алтумомаб, аматуксимаб, анатумомаб, арцитумомаб, бавитуксимаб, бектумомаб, бевацизумаб, биватузумаб, блинатумомаб, брентуксимаб, кунтузумаб, катумаксомаб, цетуксимаб, цитатузумаб, циксутумумаб, кливатузумаб, конатумумб, даратумумаб, дрозитумаб, дулиготумаб, дусигитумаб, детумомаб, дацетузумаб, далотузумаб, экромексимаб, элотузумаб, энситуксимаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, фариетузумаб, фиклатузумаб, фигитимимаб, фланвотумаб, футуксимаб, ганитумаб, гемтузумаб, гирентуксимаб, глембатумумаб, ибритумомаб, иговомаб, имгатузумаб, индатуксимаб, инотузумаб, интетумумаб, ипилимумаб, иратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, линтузумаб, лорвотузумаб, ликатумумаб, мапатумумаб, матузумаб, милатузумаб, минретумомаб, митумомаб, моксетумомаб, нарнатумаб, наптумомаб, нецитумумаб, нимотузумаб, нофетумомаб, окаратузумаб, офатумумаб, оларатумаб, онартузумаб, опортузумаб, ореговомаб, панитумумаб, парсатузумаб, патритумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пинтумомаб, притумумаб, ракотумомаб, радретумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, сатумомаб, сибротузумаб, силтуксимаб, симтузумаб, солитомаб, такатузумаб, таплитумомаб, тенатумомаб, тепротумумаб, тигатузумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тукотузумаб, ублитуксимаб, велтузумаб, ворсетузумаб, вотумумаб, залутумумаб, СС49 и 3F8. Примеры терапевтических антител могут быть дополнительно мечены или объединены с радиоизотопной частицей, такой как индий In 111, иттрий Y 90, йод I-131 .

Примеры Синтез конкретных соединений формулы (I) и промежуточных соединений, которые применяли для получения указанных соединений, подробно описан в следующих разделах. Любые номера соединений указаны для удобства .

Все операции с применением веществ, чувствительных к влаге и/или кислороду, проводили в атмосфере сухого азота в предварительно высушенной стеклянной посуде. Если не оговорено иное, вещества получали из коммерчески доступных источников и использовали без дополнительной очистки .

Флэш-хроматографию проводили на Isco Combiflash Companion с применением силикагелевых картриджей RediSep Rf от Teledyne Isco. Тонкослойную хроматографию проводили с использованием предварительно покрытых пластинок, приобретенных у Е. Merck (силикагель 60 PF254, 0,25 мм), и пятна визуализировали с применением длинноволнового ультрафиолетового света после соответствующего окрашивающего реагента .

Спектры ядерного магнитного резонанса ("ЯМР") записывали на резонансном спектрометре Varian 400 МГц. 1Н ЯМР химические сдвиги приведены в частях на миллион () в сторону слабого поля тетраметилсилана ("TMS"), с применением сигнала TMS или остаточного растворителя (CHCl3= 7,24, ДМСО= 2,50) в качестве внутреннего стандарта. Информация по 1Н ЯМР приведена в следующем формате: мультиплетность (s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет), коэффициент(ы) связи (J) в Герцах, число протонов. Приставку арр иногда применяли в случаях, когда мультиплетность истинного сигнала была не разрешена, и br указывает на уширение исследуемого сигнала .

Соединениям присваивали названия с применением ChemBioDraw Ultra Version 12.0 .

Анализ жидкостной хроматомасс-спектрометрией (ЖХМС) проводили с применением спектрометра РЕ SCIEX API 2000 с колонкой Phenomenex Luna 5 мкм C18 .

Препаративную ВЭЖХ проводили на жидкостном хроматографе Gilson HPLC 215 или 271 с колонкой Phenomenex (Luna 5, C18, 100A или Gemini 10 мкм, C18, 110A) и детектором UV/VIS 156 .

Когда получение исходных веществ конкретно не описано, соединения являются известными или

- 36 могут быть получены аналогично способам, известным в данной области, или как описано в примерах .

Специалисту в данной области будет понятно, что методики синтеза, описанные в настоящем документе, приведены только в качестве примерных способов получения соединений, описанных в настоящем документе, и что можно применять другие известные способы и варианты способов, описанных в настоящем документе. Способы или признаки, описанные в различных примерах, можно объединять или адаптировать различным образом, чтобы обеспечить дополнительные пути получения соединений, описанных в настоящем документе .

Способы получения новых соединений, описанные в настоящем документе, будут очевидны специалистам в данной области из методик, описанных, например, в схемах реакций и примерах ниже, а также в ссылках, приведенных в настоящем документе .

Схема 1 Стадия 1. Получение (S1-2) .

Соединение формулы (S1-2), в котором R1a и R1b такие, как определено для соединений формулы (I), могут быть получены путем сочетания по Сузуки нитроанилина (S1-1) с замещенным боронатным эфиром изоксазола в присутствии основания. Следует понимать, что изоксазолбороновые кислоты, другие боронатные эфиры или другие подходящие бор-комплексы (например, соли -BF3K и т.д.) также могут быть использованы в реакциях сочетания по Сузуки .

Заместитель X при нитроанилине (S1-1) может представлять собой любую подходящую уходящую группу (например, Cl, Br, I, OTf), и X в каждом случае может быть одинаковым или различным. Подходящие катализаторы включают палладиевые катализаторы, такие как (1,3-бис-(2,6диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(II) дихлорид (PEPPSI-iPr). Подходящие основания включают, например, карбонат цезия или 1,8-диазобициклоундец-7-ен. Подходящие растворители включают комбинацию органических растворителей и воды, в том числе, например, диметоксиэтан и воду. Реакцию проводят в подходящем растворителе в атмосфере азота, при 70-150°С, в течение от 30 мин до 5 ч. Когда реакция, по существу, окончена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу .

Водную фазу отбрасывают и органическую фазу очищают при помощи хроматографии на силикагеле. В качестве альтернативы соединение формулы (S1-2) можно использовать на следующей стадии без очистки .

Стадия 2. Получение (S1-3) .

Соединение формулы (S1-2) затем можно йодировать в присутствии подходящего источника йода, например, простого йода. Реакцию обычно проводят в присутствии соли серебра в подходящем растворителе. Подходящие соли серебра включают, например, нитрат серебра. Подходящие растворители

- 37 включают спиртовые растворители, в том числе, например, этанол. Исходные вещества обычно объединяют при комнатной температуре и оставляют для прохождения реакции на 12-18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, соединение формулы (S1-3) выделяют при помощи стандартных способов, например, путем экстракции с использованием солевого раствора и органического растворителя, такого как этилацетат. Органический слой высушивают и концентрируют. Неочищенное соединение формулы (S1можно очистить при помощи хроматографии на силикагеле или использовать на следующей стадии без очистки .

Стадия 3. Получение (S1-4) .

Нитрогруппу соединения (S1-3) можно восстановить в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например, хлорида олова, в подходящем растворителе, включая спиртовые растворители, такие как этанол. Исходные соединения объединяют и подвергают воздействию повышенной температуры, например, 50-100°С, и оставляют при повышенной температуре на 3-10 ч. Когда реакция, по существу, завершена, соединение формулы (S1-4) выделяют при помощи стандартных способов, например, путем экстракции, и очищают при помощи хроматографии на силикагеле .

Стадия 4. Получение (S1-5) .

Подходящим образом замещенный хлорангидрид с заместителем R5, определенным для соединений формулы (I), затем подвергают реакции с соединением формулы (S1-4) в подходящем растворителе и оставляют для прохождения реакции на период времени, например, 1-5 ч при температуре около комнатной температуры с получением ацилированного промежуточного соединения. Подходящие растворители включают основные органические растворители, такие как пиридин. Следует понимать, что вместо хлорангидрида могут быть использованы другие подходящие ацилирующие реагенты, такие как бромангидриды или кислотные ангидриды. Когда реакция, по существу, завершена, растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенное ацилированное промежуточное соединение смешивают с подходящим кислотным растворителем, таким как ледяная уксусная кислота. Затем может быть добавлена сильная кислота, такая как концентрированная соляная кислота, и реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 12-18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, соединение формулы (S1-5) выделяют при помощи стандартных способов, таких как нейтрализация кислотного растворителя с последующей экстракцией, и либо используют без дальнейшей очистки, либо очищают при помощи хроматографии на силикагеле .

Альтернативная стадия 4. Получение (S1-5) Осторожно проводят реакцию между замещенной карбоновой кислотой с заместителем R5, определенным для соединений формулы (I), или в качестве альтернативы смесью хлорангидрида, содержащего заместитель R5, в подходящем кислотном растворителе, таком как ледяная уксусная кислота, с соединением (S1-4) в течение от 15 мин до 24 ч при нагревании с обратным холодильником в кислотерастворителе. Когда реакция, по существу, завершена, соединение (S1-5) выделяют при помощи стандартных способов, таких как нейтрализация кислотного растворителя с последующей экстракцией, и либо используют без дальнейшей очистки, либо очищают при помощи хроматографии на силикагеле .

Стадия 5. Получение (Ic) .

Соединение формулы (Ic) может быть получено путем сочетания по Сузуки соединения (S1-5) с бороновой кислотой в присутствии основания. Как показано выше, бороновая кислота замещена арильным или гетероарильным R4, связанным с атомом углерода, как определено для соединений формулы (I). Боронатные эфиры или другие подходящие бор-комплексы (например, соли -BF3K и т.д.) также могут быть использованы вместо бороновой кислоты. Подходящие катализаторы включают палладиевые катализаторы, такие как (1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(II) дихлорид (PEPPSI-iPr). Подходящие основания включают, например, карбонат цезия или 1,8-диазобициклоундецен. Подходящие растворители включают комбинацию органических растворителей и воды, в том числе, например, диметоксиэтан или диметилформамид и воду. Реакцию проводят в подходящем растворителе в атмосфере азота, при 70-150°С, в течение от 30 с до 5 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают, и органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, и осадок очищают при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, чтобы выделить соединения. В качестве альтернативы соединение (Ic) может быть очищено другими традиционными способами, такими как хроматография на силикагеле или перекристаллизация .

Стадия 6. Получение (Ib) .

Соединение формулы (Ib) может быть получено путем галогенирования соединения (Ic) галогенирующим агентом, таким как NCS, NBS или NIS, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, CH2Cl3 или CHCl3. Реакцию проводят при 0-150°С, в течение от 30 с до 5 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают, и органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, и осадок очищают при помощи обращеннофазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, чтобы выделить соединения. В качестве альтернативы, соединение (Ib) может быть очищено другими традиционными способами, такими как хроматография на силикагеле или перекристаллизация .

На схеме 2 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (Id), где R1a, R1b и R5 такие, как описано для соединений формулы (Id), a R3 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано для соединений формулы (Id) .

Схема 2 Стадия 1. Получение (S2-1) .

Соединение (S2-1) может быть получено путем борилирования соединения (S1-5), описанного выше, борилирующим реагентом, таким как бис-(пинаколато)дибор, показанным на схеме, в присутствии основания, такого как ацетат калия, в подходящем растворителе. Подходящие катализаторы включают палладиевые катализаторы, такие как [1,1'-бис-(2,6-дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) .

Подходящие растворители включают полярные органические растворители, такие как диметилформамид или диметилсульфоксид. Реакцию проводят в подходящем растворителе в атмосфере азота, при примерно 70-130°С, в течение 1-18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают, органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей смесью, такой как ацетонитрил и вода с 0,1% ТФУ, с возникновением спонтанного гидролиза боронового эфира при условиях очистки, чтобы выделить соединение (S5-1) в виде бороновой кислоты. В качестве альтернативы, соединение (S5-1) можно использовать на стадии 2 в форме неочищенного боронатного эфира .

Стадия 2. Получение (Id) .

Соединение (Id) может быть получено при помощи сочетания по Сузуки соединения (S5-1) в присутствии основания и X-R3, где X представляет собой уходящую группу, такую как бромид или йодид, и R3 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано для соединений формулы (Id). Подходящие катализаторы включают палладиевые катализаторы, такие как (1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(II) дихлорид (PEPPSI-iPr). Подходящие основания включают, например, карбонат цезия или 1,8-диазобициклоундецен. Подходящие растворители включают комбинацию органических растворителей и воды, в том числе, например, диметоксиэтан или диметилформамид и воду. Реакцию проводят в подходящем растворителе в атмосфере азота при температуре от примерно 70 до 150°С в течение от 30 с до 5 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают, органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, чтобы выделить соединение (Ie), в котором R3 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано для соединений формулы (I). В качестве альтернативы, соединение (Ie) может быть очищено другими традиционными способами, как описано выше .

На схеме 3 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (Ic), где R1a, R1b и R5 такие, как описано для соединений формулы (I), a R3 представляет собой необязательно замещенную аминогруппу, как описано для соединений формулы (I) .

- 39

–  –  –

Возможно проведение реакции между соединением (S1-5) с первичным или вторичным амином NHRyRz (см. определение "амино" выше) или гетероциклом, содержащим NH, в присутствии палладиевого или медного катализатора (например, CuI, CuOAc, CuO, Cu2O) и подходящего лиганда, такого как 4,7-диметокси-1,10-фенантролин, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, и PEG-3350 в подходящем растворителе (например, бутиронитриле, ТГФ, ДМФА, ДМА пиридине, толуоле или 1,4-диоксане) с получением соединения (Id), в котором R3 представляет собой необязательно замещенную аминогруппу, как описано для соединений формулы (Id). Реакцию осуществляют при 100С, в течение 24-96 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционная смесь может быть концентрирована и очищена, как описано выше, с получением соединения (Id) .

На схеме 4 описана конкретная разновидность реакции, описанной на схеме 3, в которой соединение (S1-5) вступает в реакцию с циклическим амином (например, необязательно замещенным лактамом, как показано) с получением соединения формулы (S4-1), в котором R1a, R1b и R5 такие, как описано для соединений формулы (Id), и R3 представляет собой необязательно замещенный гетероалкил или гетероарилалкил, в данном случае необязательно замещенную лактамовую группу, в которой каждый R20 такой, как описано для соединений формулы (Id), и n имеет значение от 0 до 5, например 0, 1 или 2 .

Схема 4 Соединение (S4-1) может быть получено путем сочетания необязательно замещенного лактама и соединения (S1-5) в присутствии медного катализатора, амино-лиганда и основания. Как показано выше, R5 и R20 определены выше для соединений формулы (I). Как описано, каждый R20 может быть независимо выбран из перечисленных групп, и n имеет значение от 0 до 5. Подходящим медным катализатором может быть галогенид меди, такой как йодид меди (I). Амино-лиганд может представлять собой замещенный амин, такой как N,N'-диметилэтан-1,2-диамин. Основание представляет собой подходящее неорганическое основание, такое как карбонат цезия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как 1-метилпирролидин-2-он (NMP), при 50-200°С в течение 0,5-24 ч при обычном нагревании или нагревании при помощи микроволн. Когда реакция, по существу, завершена, продукт (S1-4) выделяют при помощи стандартных способов, например, путем фильтрации, экстракции, с последующей очисткой осадка при помощи хроматографии на силикагеле .

На схеме 5 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (S5-5), (S5-6) и (S5-7), все из которых являются подродами формулы (I), где R1a, R1b, R5 и R20 такие, как описано для соединений формулы (I), и R3 представляет собой алкил, необязательно замещенный 1-5 группами R20, где каждый R20 независимо выбран из группы, описанной для соединений формулы (I) .

- 40

–  –  –

Стадия 1. Получение (S5-2) .

Соединение (S5-2) может быть получено путем проведения реакции между (S5-1) и замещенным боронатным эфиром изоксазола, как описано на схеме 1, стадия 1 .

Стадия 2. Получение (S5-3) .

Соединение (S5-3) может быть получено путем восстановления нитро-группы в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как хлорид олова, как описано на схеме 1, стадия 3. Также могут быть использованы другие восстанавливающие агенты, такие как палладий .

Стадия 3. Получение (S5-4) .

Соединение S5-4 может быть получено из (S5-3) сходным с описанным на схеме 1, стадия 4, образом. В качестве альтернативы, указанный процесс можно осуществлять путем воздействия гидрохлорида этилалкилкарбимидата в спиртовом растворителе, таком как МеОН, при повышенной температуре в течение нескольких часов .

Стадия 4. Получение (S5-5) .

Соединение (S5-5) может быть получено путем сочетания одного или более реагентов Гриньяра и (S5-4) в присутствии основания. В данном примере каждый R20 может быть одинаковым или различным, т.е. каждый R20 может быть независимо выбран из группы заместителей, описанных для соединений формулы (I). В случае, когда каждый R20 представляет собой одну и ту же группу, могут быть использованы два эквивалента R20MgX. В случае, когда каждый R20 представляет собой разные группы, может быть использован один эквивалент R20MgX и затем один эквивалент другого R20MgX. Реакции проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при температурах в диапазоне от -78°С до температуры воздуха в течение от 1 до 24 ч. Реакционную смесь могут оставить для нагревания до комнатной температуры. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь можно погасить, например, водой или метанолом, и выделить продукт формулы 2 при помощи стандартных способов, например, путем экстракции с последующей очисткой осадка при помощи хроматографии на силикагеле .

В качестве альтернативы, соединение (S5-5) может быть получено путем проведения реакции между алкил-литиевым агентом или литиевым реагентом, полученным из (гетеро)ароматического соединения или (гетеро)ароматического галогенида с сильным основанием, таким как LDA,LiHMP, н-BuLi, втор-BuLi, трет-BuLi в подходящем растворителе, таком как гексан, ТГФ, диэтиловый эфир, дихлорметан при пониженной температуре, если это необходимо .

Данный процесс можно проводить после защиты N на бензимидазоле подходящей защитной группой, такой как Boc, для улучшения выхода продукта реакции .

Стадия 5. Получение (S5-6) .

Затем соединение (S5-5) могут подвергнуть дегидроксилированию в присутствии кислоты с получением соответствующих алкенов, таких как алкены соединения (S5-6). Следует понимать, что облегчить ход данной реакции могут разнообразные органические и неорганические кислоты. Подходящие растворители включают толуол или ацетонитрил. Данная реакция также может быть проведена без примесей, т.е. с использованием реагирующей кислоты в качестве растворителя. Примеры сильной кислоты, которая может быть использована, включают серную или фосфорную кислоту, а также трифторуксусную кислоту. Реакцию проводят в подходящем растворителе в атмосфере азота, при повышенной температуре примерно 70-150°С, в течение от 30 мин до 5 ч, достигаемой путем обычного нагревания или микроволнового облучения. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают и органическую фазу очищают при помощи хроматографии на силикагеле. В качестве альтернативы, соединение (S5-6) можно использовать на следующей стадии без очистки .

Стадия 6. Получение (S5-7) .

Соединение (S5-6) затем может быть восстановлено в присутствии подходящего металлического катализатора и водорода с получением соединения (S5-7). Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора наподобие 10% палладия на углероде и растворителя, такого как этанол или этилацетат. Когда реакция, по существу, завершена, твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают и органическую фазу очищают при помощи хроматографии на силикагеле. Следует понимать, что соединение (S5-7) также может быть получено напрямую из соединений (S5-5) с применением способов, легко доступных специалистам в данной области .

Стадия 7. Получение (S5-8) .

Соединение (S5-8) затем может быть получено из (S5-5) путем воздействия на него фторирующим агентом, таким как DAST, в инертном растворителе в направлении электрофильного фторирования, таком как дихлорметан, при подходящей температуре от 0°С до комнатной температуры .

Стадия 8. Получение (S5-9) .

Соединение (S5-9) затем может быть получено из (S5-8) путем воздействия цианидом, таким как NaCN, KCN или CuCN в полярном растворителе, таком как вода, ацетонитрил, ДМФА, ТГФ, диоксан или система смешанных растворителей, при необходимости, и при подходящей температуре от 0°С до повышенной температуры, предпочтительно при комнатной температуре .

Альтернативный способ получения (S5-5) .

Стадия 9. Получение (S5-10) .

Соединение (S5-4) может быть гидролизовано с получением карбоновой кислоты (S5-10) путем воздействия на него LiOH, NaOH или KOH в воде или полярном растворителе, таком как МеОН, EtOH, ТГФ, диоксан или система смешанных растворителей, при необходимости, и при подходящей температуре от 0°С до повышенной температуры .

Стадия 10. Получение (S5-11) .

Соединение (S5-11) может быть получено из карбоновой кислоты (S5-10) путем воздействия на него N,O диметилгидроксиламингидрохлорида, органического третичного амина и подходящего связывающего агента, такого как HATU, DCC или EDC, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан или дихлорметан, и при подходящей температуре от комнатной температуры до повышенной температуры .

Стадия 11. Получение (S5-12) .

Соединение (S5-12) может быть получено из (S5-11) путем защиты NH на бензимидазоле Вос2О в присутствии органического третичного амина и DMAP, при необходимости, при комнатной температуре .

Стадии 12 и 13. Получение (S5-5) .

Соединение (S5-12) последовательно подвергали воздействию органического литиевого реагента или органического магниевого реагента в подходящем растворителе, таком как гексан, ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан или дихлорметан, при пониженной температуре до комнатной температуры для внедрения двух одинаковых или различных R20 в третичный спирт. Защитная группа на N бензимидазола в некоторых случаях отпадает во время реакции. Однако полученный продукт необходимо обработать ТФУ для удаления Boc, если она остается .

- 42 Альтернативный способ получения (S5-2) .

В случае, когда фенильное кольцо является монофторированным в положении R2a или R2b, соединение (S5-15) может быть получено из (S5-14) сходным с описанным на схеме 1, стадия 1, образом. И затем соединение (S5-15) может быть нитрировано в условиях выработки NO2+ с получением (S5-2, R2a или R2b представляет собой F) .

Альтернативный способ получения (S5-13) .

Соединение (S5-13) может быть получено из (S5-16) путем литирования с применением подходящего сильного основания, такого как BuLi, втор-BuLi или трет-BuLi при пониженной температуре, например, -78°С, в подходящем растворителе, таком как гексан, ТГФ или диэтиловый эфир. Полученное промежуточное соединение лития может быть захвачено карбонильным производным, таким как амид Вайнреба, с получением (S5-13) .

Альтернативный способ получения (S5-13) .

В случае, когда R20 на (S5-13) представляет собой насыщенную систему колец, настоящий кетон может быть получен из соединения (S5-11) за 3 последовательных стадии .

- 43 Стадия 1. Получение (S5-17) .

Соединение (S5-11) восстанавливают при помощи подходящего восстанавливающего агента, такого как LAH, с получением соединения (S5-17) .

Стадия 2. Получение (S5-18) .

На предшественник насыщенного кольца могут воздействовать трет-бутилгидропероксидом с получением радикального промежуточного соединения (в случае, если предшественник представляет собой циклический эфир) или сильным основанием, таким как LDA, для получения промежуточного соединения энората лития (в случае, если система колец представляет собой циклический кетон) в подходящем растворителе. Указанное промежуточное соединение может вступать в реакцию с соединением (S5-17) с получением спирта (S5-18) .

Стадия 3. Получение (S5-13) .

Спирт (S5-18) может быть окислен подходящим окислителем, таким как реагент Десса-Мартина, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, с получением (S5-13) .

На схеме 6 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (Id), где R1a, R1b и R3 такие, как описано для соединений формулы (I), a R5 представляет собой алкил или гетероалкил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано для соединений формулы (Id) .

Схема 6 Стадия 1. Получение соединения формулы (S6-1) .

Соединение (S6-1) может быть получено путем сочетания по Сузуки соединения (S1-4) с бороновой кислотой, как описано на схеме 1, стадия 5 .

Стадия 2. Получение (Id) .

Замещенный ацилгалогенид (R5C(O)X, в котором X представляет собой галогенид, например, Cl, и R представляет собой алкил или гетероалкил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано для соединений формулы (I), затем подвергают реакции с соединением формулы (S6-1) в подходящем растворителе в течение 1-5 ч при комнатной температуре с получением ацилированного промежуточного соединения. Подходящие растворители включают основные органические растворители, такие как пиридин. Следует понимать, что вместо хлорангидрида могут быть использованы другие подходящие ацилирующие реагенты, такие как бромангидриды или кислотные ангидриды. Также для образования такого ацилированного промежуточного соединения могут быть использованы другие стратегии ацилирования, такие как сочетание пептидов. Когда реакция, по существу, завершена, растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенное ацилированное промежуточное соединение смешивают с подходящим кислотным растворителем, таким как ледяная уксусная кислота. Затем может быть добавлена сильная кислота, такая как трифторуксусная кислота, и реакционную смесь перемешивают при кипении в течение 12-18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь подвергают нейтрализации кислого растворителя с последующей экстракцией, и очищают при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, для выделения соединения (Id) .

На схеме 7 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (S7-4), где R1a, R1b такие, как описано для соединений формулы (I), a R4b представляет собой необязательно замещенный алкил, как описано для соединений формулы (I) .

Схема 7 Стадия 1. Получение (S7-1) .

Соединение (S7-1) может быть получено путем алкилирования соединения (S1-3) -XR4b, причем R4b представляет собой необязательно замещенный алкил, определенный для соединений формулы (I), a X представляет собой подходящую уходящую группу, например, йод или трифлат, в подходящем органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия. Исходные вещества объединяют и оставляют для прохождения реакции на период от 30 мин до 5 ч. Когда реакция, по существу, завершена, соединение формулы (S7-1) выделяют при помощи стандартных способов, например, путем экстракции, и очищают при помощи хроматографии на силикагеле .

Стадия 2. Получение (S7-2) .

Нитрогруппу соединения (S7-1) затем можно восстановить в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например, хлорида олова, в подходящем растворителе, включая спиртовые растворители, такие как этанол. Исходные вещества объединяют и подвергают воздействию повышенной температуры, например, 50-100°С, и оставляют при повышенной температуре на 3-10 ч. Когда реакция, по существу, завершена, соединение формулы (S7-2) выделяют при помощи стандартных способов, например, путем экстракции, и очищают при помощи хроматографии на силикагеле .

Стадия 3. Получение (S7-3) .

Подходящим образом замещенный хлорангидрид с заместителем R5, определенным в настоящем описании для соединений формулы (I), затем подвергают реакции с соединением формулы (S7-2) в подходящем растворителе и оставляют для прохождения реакции на период времени, например, 1-5 ч при температуре около комнатной температуры с получением ацилированного промежуточного соединения .

Подходящие растворители включают основные органические растворители, такие как пиридин. Следует понимать, что вместо хлорангидрида могут быть использованы другие подходящие ацилирующие реагенты, такие как бромангидриды или кислотные ангидриды. Когда реакция, по существу, завершена, растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенное ацилированное промежуточное соединение смешивают с подходящим кислотным растворителем, таким как ледяная уксусная кислота. Затем может быть добавлена сильная кислота, такая как концентрированная соляная кислота, и реакционную смесь перемешивают при кипении в течение 12-18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, соединение (S7-3) выделяют при помощи стандартных способов, таких как нейтрализация кислотного растворителя с последующей экстракцией, и либо используют без дальнейшей очистки, либо очищают при помощи хроматографии на силикагеле .

Стадия 4. Получение (S7-4) .

Соединение (S7-4) может быть получено путем сочетания по Сузуки соединения (S7-3) с бороновой кислотой, доступной из коммерческих источников, показанной выше, в присутствии основания. Как показано выше, бороновая кислота замещена арильным или гетероарильным R3, связанным с атомом углерода, как определено в настоящем описании для соединений формулы (I). Следует понимать, что боронатные сложные эфиры или другие подходящие комплексы бора (т.е. -BF3K соли и т.д.) также можно применять вместо бороновой кислоты. Подходящие катализаторы могут включать палладиевые катализаторы, такие как (1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(II) дихлорид (PEPPSI-iPr). Подходящие основания могут включать, например, карбонат цезия или 1,8диазобициклоундец-7-ен. Подходящие растворители включают комбинацию органических растворителей и воды, в том числе, например, диметоксиэтан или диметилформамид и воду. Реакцию проводят в подходящем растворителе в атмосфере азота при повышенной температуре от примерно 70 до 150°С в течение от примерно 30 с до 5 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь можно разделить на водную фазу и органическую фазу. Водную фазу отбрасывают, и органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают посредством обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, чтобы выделить соединение (xiii). В качестве альтернативы, соединение (xiii) может быть очищено другими традиционными способами, такими как хроматография на силикагеле или перекристаллизация .

На схеме 8 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (S8-1), где R1a, R1b, R3 a и R такие, как описано для соединений формулы (I) .

Схема 8 Проводят реакцию между изотиоцианатом, замещенным заместителем R20, как определено на данной схеме, и соединением (S6-1) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в течение 1-5 ч при 50-100°С, после чего добавляют активирующий карбодиимид, такой как хлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодимиида водорода, и реакции позволяют продолжаться в течение еще 1-5 ч. Когда реакция, по существу, завершена, растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенный осадок очищают при помощи обращеннофазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, чтобы выделить соединение (S8-1) .

На схеме 9 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (S9-1), где R1a, R1b, R3 a и R такие, как описано для соединений формулы (I) .

Схема 9 Проводят реакцию между ортокарбонатом C(ORa)4 (где Ra описан выше, например, алкил, галогеналкил) и соединением (S5-1) в чистом виде или в присутствии подходящей кислоты, такой как уксусная кислота, и оставляют для прохождения реакции на период от 30 мин до 18 ч при 25-150°С. Когда реакция, по существу, завершена, растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенный осадок очищают при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя подходящей смесью растворителей, такой как ацетонитрил и вода, или при помощи стандартных способов, таких как хроматография на силикагеле, чтобы выделить соединение (S9-1) .

На схеме 10 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (S10-3), где R1a, R1b, R и Ra такие, как описано для соединений формулы (I) .

- 46

–  –  –

Стадия 1. Получение (S10-1) .

Соединение (S1-4) в подходящей смеси растворителей, такой как этанол, ацетонитрил и вода, с подходящим основанием, таким как бикарбонат натрия, охлаждают до низкой температуры, такой как 0°С. К реакционной смеси добавляют подходящий галогенциан, такой как бромциан, показан на схеме, и реакционную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры и для прохождения реакции на 12-18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, добавляют этанол, реакционную смесь фильтруют, растворители удаляют под вакуумом, и неочищенный осадок очищают при помощи стандартных способов, таких как хроматография на силикагеле, с выделением соединения (S10-1) .

Стадия 2. Получение (S10-2) .

Соединение (S10-1) объединяют в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с подходящим основанием, таким как триэтиламин. Подходящий сульфонилирующий реагент, такой как циклопропансульфонилхлорид, добавляют к реакционной смеси и оставляют для прохождения реакции в течение периода от 12 до 18 ч. Когда реакция, по существу, завершена, реакционную смесь могут выделить при помощи стандартных способов, таких как экстракция, с последующим удалением органических растворителей, и неочищенный осадок очищают при помощи стандартных способов, таких как хроматография на силикагеле, с выделением соединения (S10-2) .

Стадия 3. Получение (S10-3) .

Соединение (S10-3) может быть получено путем сочетания по Сузуки соединения (S10-2) с замещенной бороновой кислотой, как описано на схеме 1 выше .

На схеме 11 описан иллюстративный способ получения соединения (S11-7), где Ra такой, как описано для соединений формулы (I) .

- 47

–  –  –

Стадия 1. Получение соединения формулы (S11-1) .

Соединение (S11-1) может быть получено путем сочетания коммерчески доступного бензилмеркаптана и коммерчески доступного 4-бром-2-фтор-1-нитробензола в присутствии основания, такого как карбонат цезия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА), при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение примерно 2 ч. Когда реакция, по существу, завершена, продукт (S11-1) выделяют при помощи стандартных способов, например, путем экстракции, с последующей очисткой осадка при помощи хроматографии на силикагеле. В качестве альтернативы соединение (S11-1) можно использовать на следующей стадии без очистки .

Стадия 2. Получение соединения формулы (S11-2) .

Соединение (S11-1) затем можно окислить в присутствии подходящим образом замещенного соединения галогенимидазолидин-2,4-диона, например, 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона .

Реакцию обычно проводят в присутствии кислоты в подходящем растворителе. Подходящие кислоты могут включать, например, уксусную кислоту. Подходящие растворители могут включать комбинацию растворителей, включая, например, ацетонитрил и воду. Реакцию проводили при 0°С, затем оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч перед разделением ее между солевым раствором и этилацетатом. Органический слой высушивали при помощи сульфата натрия и выпаривали. Неочищенный сульфонилхлорид использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки .

Стадия 3. Получение (S11-3) .

Соединение (S11-2) затем может быть использовано в реакции сочетания по Сузуки с боронатным эфиром, как описано на схеме 1, стадия 1 .

Стадия 4. Получение (S11-4) .

Соединение (S11-3) может быть растворено в растворителе, таком как НОАс, и восстановлено порошком Zn при комнатной температуре. После перемешивания в течение примерно 25 мин порошок Zn отфильтровывают. Летучие вещества удаляют, неочищенный анилин смешивают с AcOEt, промывают раствором карбоната и очищают при помощи хроматографии на силикагеле с получением (S11-5) .

Стадия 5. Получение (S11-5) .

Соединение (S11-4) может быть нитровано с применением NO2BF4 в растворителях наподобие ДХМ/ацетонитрила. Реакцию проводят при 0°С и затем температуру медленно повышают до комнатной температуры в течение ночи. Затем растворитель выпаривают, осадок растворяли в EtOAc, промывали насыщ. раствором NaHCO3. Затем органический растворитель выпаривают и очищают при помощи хроматографии на силикагеле с получением (S11-5) .

Стадия 6. Получение (S11-6) .

Соединение (S11-5) может быть восстановлено при помощи каталитического гидрирования. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как МеОН, с использованием такого катализатора как Pd (10% на углероде). Реакция завершается через 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и растворитель выпаривают. Затем осадок очищают при помощи хроматографии на силикагеле с получением (S11-6) .

Стадия 7. Получение (S11-7) .

Соединение (S11-6) может вступать в реакцию с производным изотиоцианата. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как ТГФ, в присутствии основания, такого как триэтиламин. Реакционную смесь нагревают до примерно 80°С в течение 3-5 ч перед добавлением хлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида водорода, и нагревают при 80°С в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривают. Затем осадок очищают при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (S11-7) .

На схеме 12 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (12-1), где R5 такой, как описано для соединений формулы (I) .

Схема 12 Получение (S12-1) .

Соединение (S11-6) можно подвергать взаимодействию с замещенной карбоновой кислотой, как описано на схеме 1, альтернативная стадия 4, с получением (S12-1) .

На схеме 13 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (13-2), где Ra такой, как описано для соединений формулы (I) .

Схема 13 Стадия 1. Получение (S13-1) .

Соединение (S11-6) может вступать в реакцию с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в растворителе, таком как ДМФА. Реакцию проводят при температуре 90°С в течение ночи, после чего растворитель выпаривают. Затем осадок очищают при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (S13-1) .

Стадия 2. Получение (S13-2) .

Соединение (S13-1) можно подвергать взаимодействию с производным йода (например, необязательно замещенным йодидом алкила) в растворителе, таком как EtOH, в присутствии основания, такого как KOH. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель выпаривают. Затем осадок очищают при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (S13-2) .

На схеме 14 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (14-1), где Ra такой, как описано для соединений формулы (I) .

Схема 14 Стадия 1. Получение (S14-1) .

Соединение (S13-2) может вступать в реакцию с 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазином и Н2О2 в растворителе, таком как ацетонитрил. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель выпаривают. Затем осадок очищают при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (S14-1) .

На схеме 15 описан иллюстративный способ получения соединений формулы (15-1), где Ra такой, как описано для соединений формулы (I) .

- 49

–  –  –

Получение (S15-1) .

Соединение (S13-2) может вступать в реакцию с mCPBA или Н2О2 в растворителе, таком как ДХМ .

Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего растворитель выпаривают .

Затем осадок очищают при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (S15-1) .

Соединение формулы (I) также может включать следующие соединения:

- 50 Соединение формулы (I) также может включать следующие соединения:

- 52 Следующие примеры иллюстрируют дальнейшие аспекты и обеспечивают дополнительные соединения формулы (I) .

Пример 1 .

N-Циклопентил-2-(циклопропилметиламино)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазолсульфонамид (1020-1) .

Стадия 1. Получение 1-бром-3-бензилтио-4-нитробензола Бензилмеркаптан (2,36 г, 19 ммоль) по каплям добавляли к смеси 1-бром-3-фтор-4-нитробензола (5 г, 19 ммоль), карбоната цезия (7,87 г, 57 ммоль) при 0°С в ДМФА (25 мл) в атмосфере азота .

Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором (4х), высушивали сульфатом натрия и концентрировали. Кристаллизация из горячего EtOAc позволяла получить продукт бром .

Стадия 2. Получение 5-бром-N-циклопентил-2-нитробензолсульфонамида Твердый 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,21 г, 6,19 ммоль) добавляли к ледяной суспензии 1-бром-3-бензилтио-4-нитробензола (1 г, 3,09 ммоль) в ацетонитриле (25 мл), уксусной кислоте (1 мл) и воде (0,62 мл) .

Чистый раствор оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч перед разделением между солевым раствором и этилацетатом. Органический слой высушивали при помощи сульфата натрия и выпаривали. Неочищенный сульфонилхлорид (rf (коэффициент удерживания)=0,23 в 9:1 гексанов/этилацетата, rf исходного вещества=0,57) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки .

К раствору циклопентиламина (0,52 г, 6,18 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли вышеуказанный сульфонилхлорид в ДХМ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед разделением между солевым раствором и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, разбавл. HCl и снова солевым раствором, и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (rf=0,33 в 9:1 гексанов/этилацетата) позволяла получить продукт-5-бром-Nциклопентил-2-нитробензолсульфонамид в виде грязно-белого порошка .

Стадия 3. Получение N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-нитробензолсульфонамида К смеси 5-бром-N-циклопентил-2-нитробензолсульфонамида (1,394 г, 4 ммоль), пинаколового эфира 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (1,78 г, 8 ммоль), PEPPSF-iPr (Sigma-Aldrich Corporation) (0,271 г, 0,4 ммоль) и карбоната цезия (3,90 г, 12 ммоль) в атмосфере азота добавляли диметоксиэтан (20 мл) и воду (10 мл) .

Реакционную смесь дегазировали N2 и затем нагревали до 90°С в течение 1 ч. Смесь разделяли между водой и этилацетатом, органические вещества концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент ДХМ к ДХМ/этилацетату=1/1) с получением продукта -N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-нитробензолсульфонамида в виде белого порошка .

Стадия 4. Получение 2-амино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамида N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-нитробензолсульфонамид (1,27 г, 3,5 ммоль) растворяли в АсОН при перемешивании, и по порциям добавляли порошок Zn (20 г) (5х, с интервалами в 5 мин) при комнатной температуре .

После перемешивания в течение 25 мин, порошок Zn отфильтровывали. Летучие вещества удаляли, и неочищенный анилин смешивали с EtOAc, 4 раза промывали водным раствором карбоната и очищали при помощи колоночной хроматографии (rf=0,2, гексан/EtOAc: 1/1) с получением 2-амино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамида в виде белого порошка .

Стадия 5. Получение 2-амино-3-бром-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)бензолсульфонамида 2-Амино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (0,26 г, 0,763 ммоль) смешивали с ДМФА (5 мл) и охлаждали до 0°С .

Добавляли NBS (0,136 г, 0,763 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин при 0°С и затем 20 мин при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли EtOAc (20 мл) и 5 раз промывали солевым раствором. Полученный продукт (rf=0,5, гексан/EtOAc=1/1) очищали при помощи колоночной хроматографии (помещали в ДХМ, градиент гексан к гексану/EtOAc=1/1) с получением 2-амино-3-бром-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)бензолсульфонамида в виде белого порошка .

Стадия 6. Получение 2-амино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамида

- 54 Амино-3-бром-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (4 г) растворяли в МеОН (150 мл) и ДХМ (10 мл). К указанному раствору добавляли Pd/C (2 г, 10% на углероде) и колбу заполняли H2. Реакция была завершена в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-70% EtOAc/Гексан) с получением 2-амино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)бензолсульфонамида .

Стадия 7. Получение 2-амино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3нитробензолсульфонамида 2-Амино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (336 мг, 1 ммоль) растворяли в ДХМ/ацетонитриле (15/15 мл) .

К указанному раствору добавляли NO2BF4 (1,4 ммоль, 2,8 мл (0,5 М)) при 0°С. Температуру медленно поднимали до комнатной температуры. Реакция была завершена примерно на 30% спустя 1 ч. К указанному раствору добавляли 0,1 экв. NO2BF4 Реакция была завершена примерно на 50% спустя 3 ч. К указанному раствору добавляли еще 0,2 экв. NO2BF4 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривали, осадок растворяли в EtOAc, промывали насыщ. раствором NaHCO3. Затем органический растворитель выпаривали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/Гексан) с получением 2-амино-Nциклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-нитробензолсульфонамида .

Стадия 8. Получение 2,3-диамино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)бензолсульфонамида 2-Амино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-нитробензолсульфонамид (400 мг) растворяли в МеОН (20 мл) .

К указанному раствору добавляли Pd/C (200 мг, 10% на углероде) и затем помещали в атмосферу водорода при перемешивании. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали. Затем осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% МеОН/ДХМ) с получением 2,3-диамино-N-циклопентил-5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамида .

Стадия 9. Получение N-циклопентил-2-(циклопропилметиламино)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)H-бензо[d]имидазол-4-сульфонамида 2,3-Диамино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (20 мг, 0,06 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл), и к данному раствору добавляли циклопропилметила изотиоцианат (8 мг, 0,07 ммоль) и триэтиламин (84 мкл) .

Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи, после чего добавляли хлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида водорода (13 мг, 0,07 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривали под вакуумом, и осадок очищали при помощи

- 55 препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением N-циклопентил-2-(циклопропилметиламино)диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-сульфонамида .

C21H27N5O3S. 430,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,65 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,66-3,57 (m, 3Н), 2,38(s, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 2,00-1,51 (m, 4Н), 1,49-1,39 (m, 4H), 0,84-0,80 (m, 1H), 0,32-0,27 (m, 2H), 0,08-0,05 (m, 2H) .

Пример 2 .

N-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(3-метоксипропиламино)-1Н-бензо[d]имидазол-4сульфонамид (1020-2) 2,3-Диамино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (25 мг, 0,07 ммоль) (см. пример 1, стадия 8) растворяли в ТГФ (1 мл). К данному раствору добавляли 3метоксипропилизотиоцианат (11 мг, 0,09 ммоль) и триэтиламин (300 мкл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч, после чего добавляли хлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида водорода (16 мг, 0,08 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривали под вакуумом и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением N-циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(3-метоксипропиламино)-1Н-бензо[d]имидазол-4сульфонамида .

C21H29N5O4S. 448,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,56 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,66-3,57 (m, 5H), 3,38 (s, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 2,26-2,10 (m, 2Н), 2,00-1,51 (m, 4Н), 1,49-1,39 (m, 4H) .

Пример 3 .

N-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-меркапто-1H-бензо[d]имидазол-4-сульфонамид (1020-3) 2,3-Диамино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (40 мг, 0,12 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл). К данному раствору добавляли 1,1'-тиокарбонилдиимидазол, (43 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи, после чего выпаривали под вакуумом .

Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением N-циклопентилдиметилизоксазол-4-ил)-2-меркапто-1H-бензо[d]имидазол-4-сульфонамида .

C17H20N4O3S2. 393,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,66 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,75-3,55 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09-1,85 (m, 4 H), 1,64-1,47 (m, 4H) .

Пример 4 .

N-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилтио)-1Н-бензо[d]имидазол-4-сульфонамид (1020-4) N-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-меркапто-1Н-бензо[d]имидазол-4-сульфонамид (12 мг, 0,03 ммоль) растворяли в EtOH (2 мл). К данному раствору добавляли метилйодид (5 мг, 0,037 ммоль) и KOH (2,5 мг, 0,045 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением N-циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-4сульфонамида .

C18H22N4O3S2. 407,0 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,54 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,62-3,48 (m, 1H), 2,58 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 2,27 (s, 3H), 2,07-1,88 (m, 4Н), 1,68-1,45 (m, 4H) .

Пример 5 .

N-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазол-4сульфонамид (1020-5) N-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метилтио-1Н-бензо[d]имидазол-4-сульфонамид (3,4 мг, 0,008 ммоль) растворяли в CH3CN (1 мл). К данному раствору добавляли 2,4,6-трихлор-1,3,5триазин (1,5 мг, 0,008 ммоль) и Н2О2 (0,2 мг, 30% в воде). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0CH3CN/H2O) с получением N-циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилсульфинил)-1Нбензо[d]имидазол-4-сульфонамида .

C18H22N4O4S2. 423,0 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,68 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,71-3,52 (m, 1H), 2,98 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 2,29 (s, 3H), 2,11-1,92 (m, 4H), 1,72-1,44 (m, 4H) .

Пример 6 .

N-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилсульфонил)-1Н-бензо[d]имидазол-4сульфонамид (1020-6) N-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилсульфинил)-1H-бензо[d]имидазол-4сульфонамид (3,4 мг, 0,008 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл). К данному раствору добавляли mCPBA (2,6 мг, 0,015 ммоль) и Н2О2 (1 мг, 30% в воде). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением N-циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(метилсульфонил)-1Hбензо[d]имидазол-4-сульфонамида .

C18H22N4O5S2. 439,0 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,49 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 2,30 (s, 3H), 1,64-1,60 (m, 4Н), 1,45-1,29 (m, 4H) .

Пример 7 .

N-Циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-4сульфонамид (1020-7) 2,3-Диамино-N-циклопентил-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензолсульфонамид (20 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 4н. HCl (2 мл). К указанному раствору добавляли трифторуксусную кислоту (65 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением N-циклопентил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-4сульфонамида .

C18H19F3N4O3S. 429,0 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 2,44 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н),

- 57 m, 4Н), 1,42-1,25 (m, 4H) .

Пример 8 .

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-8) .

Стадия 1. Получение 4-(3,5-диметилпиразол-4-ил)-2-нитроанилина Исходное вещество - 4-бром-2-нитроанилин (1 г, 4,6 ммоль) и пинаколовый эфир 3,5диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (2 г, 9,2 ммоль) добавляли к смеси растворителей, состоящей из 1,2-диметоксиэтана (12 мл) и воды (6 мл) .

К вышеуказанной смеси добавляли PEPPSI-iPr (312 мг, 0,46 ммоль) и Cs2CO3 (4,5 г, 13,8 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали солевым раствором (50 мл2). Органический растворитель выпаривали и осадок растворяли в ДХМ и очищали посредством хроматографии на силикагеле (продукт выходит при 50% EtOAc/гексан) с получением 4-(3,5-диметилпиразол-4-ил)-2-нитроанилина в виде твердого желтого вещества .

C11H11N3O3. 234,3 (М+1) .

Стадия 2. Получение 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6-нитроанилина Исходное вещество - 4-(3,5-диметилпиразол-4-ил)-2-нитроанилин (1 г, 4,6 ммоль) добавляли к EtOH (50 мл), к смеси добавляли I2 (1,4 г, 5,5 ммоль) и AgNO3 (0,94 г, 5,5 ммоль) .

Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, затем осадок растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (30 мл2). Органические вещества выпаривали и осадок растворяли в ДХМ и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (продукт выходит при 35% EtOAc/гексан) с получением 4-(3,5-диметилпиразол-4-ил)-2-йод-6-нитроанилина в виде твердого оранжевого вещества .

C11H10IN3O3. 360,2 (М+1) .

Стадия 3. Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамина 4-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6-нитроанилин (0,9 г, 2,5 ммоль) добавляли к EtOH (50 мл), к смеси добавляли SnCl2 (2,4 г, 12,5 ммоль) .

Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 7 ч .

Растворитель выпаривали, затем осадок растворяли в EtOAc (100 мл) и промывали 1н. NaOH (100 мл3) .

Органический растворитель выпаривали и осадок растворяли в ДХМ и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (продукт выходит при 60% EtOAc/гексан) с получением 5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамина в виде коричневого твердого вещества .

C11H12IN3O 330,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 2,21 (s, 3Н), 2,39 (s, 3Н), 7,16 (d, 1H), 7,62 (d, 1H) .

Стадия 4. Получение 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола 5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (0,92 г, 2,8 ммоль) растворяли в пиридине (10 мл), к раствору добавляли циклопропилкарбонилхлорид (0,29 г, 2,8 ммоль) .

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего растворитель выпаривали. Осадок растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и к раствору добавляли соляную кислоту (1 мл). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Затем кислоту выпаривали под пониженным давлением, и осадок растворяли в ДХМ и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (продукт выходит при 70% EtOAc/гексан) с получением продукта - 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазолил)-3,5-диметилизоксазола в виде коричневого твердого вещества .

C15H14IN3O. 380,1 (М+1) .

Стадия 5. Получение 4-(2-циклопропил-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6ил)-3,5-диметилизоксазола Пинаколовый эфир 3,5-диметилпиразол-4-бороновой кислоты (29 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (25 мг, 0,066 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане и воде (2/1 мл) .

К указанной смеси добавляли карбонат цезия (65 мг, 0,2 ммоль) и PEPPSI-iPr (5 мг, 0,0066 ммоль). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 120°С в течение 30 мин, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением 4-(2-циклопропил-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола .

C20H21N5O. 348,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,56 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,45-2,44 (m, 1H), 2,30 (s, 3Н), 2,21 (s, 6H), 1,53-1,51 (m, 2Н), 1,41-1,39 (m, 2H) .

Пример 9 .

4-(2-Циклопропил-7-(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-9) В колбу Смита вместимостью 0,5-2 мл, оснащенную мешалкой, добавляли 2-метилпиридин-3илбороновую кислоту (0,45 ммоль, 62 мг), 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (37,9 мг, 0,1 ммоль) (пример 8, стадия 4), карбонат калия (0,90 ммоль, 125 мг) и катализатор PEPPSI-iPr (0,01 ммоль, 6,8 мг). Реакционный сосуд закрывали резиновой крышкой с диафрагмой, откачивали воздух и наполняли N2 три раза, затем добавляли 1,4-диоксан (0,4 мл) и воду (0,1 мл) .

Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 130°С. После этого органический слой удаляли при помощи шприца, фильтровали и непосредственно вводили для очистки при помощи препаративной обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка Phenomenex Gemini С18, градиент от 5 до 50% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ) с получением 4циклопропил-7-(2-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола в виде соли ТФУ .

C21H20N4O. 345,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,81 (dd, J=5,7, 1,5 Гц, 1H), 8,43 (dd, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,93 (dd, J=7,8, 5,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,42 (d, J=1,5 Гц, 1H), 2,62 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н), 2,45-2,34 (m, 1H), 2,31 (s, 3Н), 1,53-1,42 (m, 2H), 1,39-1,31 (m, 2H) .

Пример 10 .

4-(2-Циклопропил-7-(3-метилпиридин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-10)

- 59 Циклопропил-7-(3-метилпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (5,8 мг, 13%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2метилпиридин-3-илбороновой кислоты на 3-метилпиридин-4-илбороновую кислоту .

C21H20N4O. 345,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,77 (s, 1H), 8,68 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,81 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,63 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,32 (d, J=1,5 Гц, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,35-2,29 (m, 1H), 2,29 (s, 3Н), 1,44-1,34 (m, 2Н), 1,34-1,24 (m,2H) .

Пример 11 .

4-(2-Циклопропил-7-(4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-11) 4-(2-Циклопропил-7-(4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (4,4 мг, 9,9%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2метилпиридин-3-илбороновой кислоты на 4-метилпиридин-3-илбороновую кислоту .

C21H20N4O. 345,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,68 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,83 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,64 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,35 (d, J=1,4 Гц, 1H), 2,47 (s, 3Н), 2,43 (s, 3Н), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,31 (s, 3Н), 1,46-1,36 (m, 2H), 1,36-1,25 (m, 2H) .

Пример 12 .

4-(2-Циклопропил-7-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-12) 4-(2-Циклопропил-7-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (21 мг, 46%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2-метилпиридин-3-илбороновой кислоты на 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол .

C20H21N5O. 348,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,75 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,74 (s, 3Н), 2,59-2,40 (m, 4H), 2,31 (s, 3Н), 2,00 (s, 3Н), 1,65-1,51 (m, 2H), 1,51-1,35 (m, 2H) .

Пример 13 .

4-(2-Циклопропил-7-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-13)

- 60 Циклопропил-7-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (10 мг, 20%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2-метилпиридин-3-илбороновой кислоты на 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)имидазо[1,2-а]пиридин .

C22H19N5O. 370,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,42 (dd, J=6,9, 1,0 Гц, 1H), 8,34 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,06-8,01 (m, 2H), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,47 (ddd, J=7,0, 4,9, 3,3 Гц, 1H), 2,46-2,33 (m, 4H), 2,26 (s, 3Н), 1,50m, 2Н), 1,32 (dd, J=8,2, 3,7 Гц, 2Н) .

Пример 14 .

4-(2-Циклопропил-7-(хинолин-8-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-14) 4-(2-Циклопропил-7-(хинолин-8-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1,7 мг, 2,8%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2метилпиридин-3-илбороновой кислоты на хинолин-8-илбороновую кислоту .

C24H20N4O. 381,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,82 (dd, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,54 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=7,1, 1,4 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=8,0, 7,3 Гц, 2Н), 7,69-7,63 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,40m, 1H), 2,32 (s, 3Н), 1,53-1,42 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 2H) .

Пример 15 .

4-(2-Циклопропил-7-(хинолин-5-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-15) 4-(2-Циклопропил-7-(хинолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (30 мг, 49%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2-метилпиридин-3илбороновой кислоты на хинолин-5-илбороновую кислоту .

C24H20N4O. 381,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,08 (dd, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,35 (dd, J=18,7, 8,5 Гц, 2Н), 8,11 (dd, J=8,6, 7,2 Гц, 1H), 7,93 (dd, J=7,1, 1,0 Гц, 1H), 7,79-7,69 (m, 2H), 7,53 (d, J=1,5 Гц, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,36 (tt, J=8,5, 5,1 Гц, 1H), 2,32 (s, 3Н), 1,53-1,42 (m, 2H), 1,40-1,29 (m, 2H) .

Пример 16 .

4-(2-Циклопропил-7-(изохинолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-16) 4-(2-Циклопропил-7-(изохинолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (26,7 мг, 44%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2метилпиридин-3-илбороновой кислоты на изохинолин-5-илбороновую кислоту .

- 61 C24H20N4O. 381,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,82 (s, 1H), 8,62 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,53 (d, J=6,6 Гц, 1H), 8,29 (dd, J=7,2, 1,0 Гц, 1H), 8,14 (dd, 7=8,2, 7,3 Гц, 1H), 7,98 (d, 7=6,6 Гц, 1H), 7,77 (d, 7=1,4 Гц, 1H), 7,55 (d, 7=1,4 Гц, 1H), 2,48 (s, 3Н), 2,37 (tt, 7=8,4, 5,0 Гц, 1H), 2,32 (s, 3Н), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,41-1,29 (m, 2H) .

Пример 17 .

4-(2-Циклопропил-7-(изохинолин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-17) 4-(2-Циклопропил-7-(изохинолин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (10,2 мг, 17%) получали в виде соли ТФУ аналогично способу, описанному в примере 9, с заменой 2метилпиридин-3-илбороновой кислоты на изохинолин-4-илбороновую кислоту .

C24H20N4O. 381,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,86 (s, 1Н), 8,78 (s, 1Н), 8,61 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,14 (ddd, J=8,4, 7,0, 1,3 Гц, 1H), 8,06 (ddd, J=8,2, 7,0, 1,1 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,84 (d, 7=1,5 Гц, 1H), 7,64 (d, 7=1,4 Гц, 1H), 2,50 (s, 3Н), 2,41 (tt, 7=8,4, 5,0 Гц, 1H), 2,34 (s, 3Н), 1,56-1,45 (m, 2H), 1,43-1,33 (m, 2H) .

Пример 18 .

4-(2-Циклопропил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-18) В колбу Смита вместимостью 2-5 мл, оснащенную мешалкой, добавляли 6-метилхинолин-5илбороновую кислоту (3 ммоль, 561 мг), 4-(2-циклопропил-7-йод-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (379 мг, 1 ммоль), карбонат калия (10 ммоль, 1,38 мг) и катализатор PEPPSI-iPr (0,01 ммоль, 68 мг). Реакционный сосуд закрывали резиновой крышкой с диафрагмой, откачивали воздух и наполняли N2 три раза, затем добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и воду (1 мл). Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 мин при 135°С. После этого органический слой удаляли при помощи шприца, фильтровали и непосредственно вводили для очистки при помощи препаративной обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка Phenomenex Gemini С18, градиент от 5 до 50% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ). Затем элюируемую фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении и снова очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 0 и 20% метанола в этилацетате) с получением 4-(2-циклопропил-7-(6метилхинолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола .

C25H22N4O. 395,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,48 (dd, J=6,9, 1,0 Гц, 1H), 8,39 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,52 (ddd, J=7,0, 4,9, 3,3 Гц, 1H), 2,51-2,38 (m, 4H), 2,31 (s, 3Н), 1,55m, 2H), 1,42-1,29 (m, 2H) .

Пример 19 .

4-(2-Циклопропил-4-(2-фенилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-19) 4-(2-Циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (50,0 мг, 0,132 ммоль) обрабатывали 2-фенилпиридин-3-илбороновой кислотой (39,4 мг, 0,198 ммоль, 1,5 экв.), 2M Na2CO3 (води.) (1 мл) в присутствии PEPPSI iPr (4,5 мг, 0,0066 ммоль, 0,05 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) при 15°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и EtOAc (70

- 62 мл), затем смесь фильтровали через Целит (3 г), после чего органический слой отделяли от фильтрата .

Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил: вода с 0,05% трифторуксусной кислоты, на колонке Phenomenex Luna С18) с получением 4-(2-циклопропил-4-(2-фенилпиридин-3-ил)-1Нбензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола .

C26H22N4O. МС. 407,2 (М+1) .

Н ЯМР (МеОН-d4) 8,87 (dd, J=5,0, 1,7 Гц, 1H), 8,35 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=8,3, 5,0 Гц, 1H), 7,56 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,42-7,28 (m, 5H), 7,22 (d, J=1,7 Гц, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,22 (s, 3Н), 2,05 (s, 3Н), 1,52-1,46 (m, 2H), 0,36-1,30 (m, 2H) .

Пример 20 .

4-(2-Циклопропил-4-(5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-20) 4-(2-Циклопропил-4-(5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19 с применением 5-(4фторфенил)-1H-пиразол-4-илбороновой кислоты .

C24H20FN5O. МС. 414,1 (М+1) .

Н ЯМР (МеОН-d4) 8,03 (s, 1H), 7,53 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,8, 5,3 Гц, 2Н), 7,20 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,07 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 2,42 (tt, J=8,5, 5,1 Гц, 1H), 2,29 (s, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 1,56-1,46 (m, 2H), 1,35 (dt, J=7,5, 4,7 Гц, 2Н) .

Пример 21 .

4-(4-(Бифенил-2-ил)-2-циклопропил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-21) 4-(4-(Бифенил-2-ил)-2-циклопропил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19, с применением бифенил-2-илбороновой кислоты .

C27H23N3O. МС. 406,2 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 7,66-7,09 (m, 11H), 2,43-2,32 (m, 1H), 2,20 (s, 3Н), 2,03 (s, 3Н), 1,54-1,44 (m, 2H), 1,38-1,27 (m, 2H) .

Пример 22 .

4-(4-(2-Бензилфенил)-2-циклопропил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-22) 4-(4-(Бензилфенил)-2-циклопропил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19, с применением 2-бензилфенилбороновой кислоты .

C28H25N3O. МС. 420,2 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 7,60-7,50 (m, 3Н), 7,45 (td, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,21 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,02-6,93 (m, 3Н), 6,67-6,60 (m, 2H), 3,92 (d, J=11,5 Гц, 1H), 3,87 (d, J=11,5 Гц, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 1,53-1,45 (dt, J=8,1, 3,5 Гц, 1H), 1,35-1,27 (m, 1H) .

Пример 23 .

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)бензамид (1020-23)

- 63 Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)бензамид синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19, с применением 4-карбамоилфенилбороновой кислоты .

C22H20N4O2. МС. 373,1 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 8,1 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,5 Гц, 1H), 2,56-2,48 (tt, J=8,5, 5,0 Гц, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,50-1,41 (m, 2H) .

Пример 24 .

3-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)бензамид (1020-24) 3-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)бензамид синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19, с применением 3-карбамоилфенилбороновой кислоты .

C22H20N4O2. МС. 373,1 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 8,16 (t, J=1,4 Гц, 1H), 8,02 (dt, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,88 (dt, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,71 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,54 (d, J=1,4 Гц, 1H), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,49-1,42 (m, 2H) .

Пример 25 .

4-(2-Циклопропил-4-(2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-25) 4-(2-Циклопропил-4-(2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19, с применением 2метокси-4-метилпиридин-3-илбороновой кислоты .

C22H22N4O2. МС. 374,9 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 8,17 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,62 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,34 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,07 (d, J=5,3 Гц, 1H), 3,86 (s, 3Н), 2,50-2,38 (m, 2H), 2,46 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 1,56-1,49 (m, 2H), 1,46m, 2Н) .

Пример 26 .

4-(2-Циклопропил-4-(2-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-26) 4-(2-Циклопропил-4-(2-этокси-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 19, с применением 2этокси-4-метилпиридин-3-илбороновой кислоты C23H24N4O2 МС 388,9 (М+1) .

- 64 H ЯМР (МеОН-d4) 8,14 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,62 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,04 (d, J=5,3 Гц, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 2,46 (s, 3Н), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,60-1,47 (m, 2H), 1,45-1,34 (m, 2H), 1,15 (t, J=7,0 Гц, 3Н) .

Пример 27 .

3-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-4-метилпиридин-2-ол (1020-25) Раствор 4-(2-циклопропил-4-(2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола (40,0 мг, 0,08189 ммоль) в ТФУ (3 мл) нагревали при 160°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил: вода с 0,05% трифторуксусной кислоты, на колонке Phenomenex Luna С18) с получением 3-(2-циклопропил-6диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-4-метилпиридин-2-ола .

C21H20N4O2. МС. 361,1 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 7,59 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,50 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,34 (d, J=1,5 Гц, 1H), 6,50 (d, J=6,8 Гц, 1H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,44-1,37 (m, 2H) .

Пример 28 .

(Е)-4-(2-Циклопропил-4-(гекс-3-ен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020Суспензию 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (100 мг, 0,265 ммоль) (пример 8, стадия 4), катехолового эфира (Z)-3-гексенил-3-бороновой кислоты (81 мг, 0,400 ммоль), карбоната цезия (260 мг, 0,8 ммоль) и PEPPSI-iPr (18 мг, 0,026 ммоль) в 10 мл ДМЭ: Н2О (2:1) нагревали при помощи микроволн в запечатанном сосуде при 110°С в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (rf=0,5 в 60% этилацетата в гексанах) позволяла (Е)-4-(2-циклопропил-4-(гекс-3-ен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол в виде грязно-белого порошка .

C21H25N3O. 336,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) 7,28 (d, J=1,5 Гц, 1H), 6,92 (d, J=1,6 Гц, 1H), 5,68 (t, J=7,2 Гц, 1H), 2,66 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,47-2,17 (m, 9H), 1,38-1,24 (m, 1H), 1,20-1,08 (m, 7H), 0,95 (t, J=7,5 Гц, 3Н) .

Пример 29 .

4-(2-Циклопропил-4-(2,6-диметилфенил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020Пинаколовый эфир 2,6-диметилфенилбороновой кислоты (33 мг, 0,22 ммоль) добавляли к раствору 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (40 мг, 0,11 ммоль) (пример 8, стадия 4) в 1,2-диметоксиэтане и воде (2/1 мл). К смеси добавляли карбонат цезия (107 мг, 0,33 ммоль) и PEPPSI-iPr (8 мг, 0,011 ммоль). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 120°С в течение 30 мин, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением 4-(2-циклопропил-4-(2,6-диметилфенил)-1Hбензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола .

- 65 C23H23N3O. 358,3 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,58 (s, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 2,45 (s, 3Н), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,29 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 1,50-1,45 (m, 2Н), 1,38-1,35 (m, 2Н) .

Пример 30 .

4-(2-Циклопропил-4-о-толил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-30) 4-(2-Циклопропил-4-о-толил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и 2-метилфенилбороновой кислотой аналогично способу, описанному в примере 29 .

C22H21N3O. 344,3 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,75 (dd, J=5,0, 1,3 Гц, 1H), 8,33 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,08 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,35 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 1,14-1,10 (m, 2H), 0,97-0,82 (m, 2H) .

Пример 31 .

4-(2-Циклопропил-4-фенил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-31) 4-(2-Циклопропил-4-фенил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (40 мг, 46%) синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и фенилбороновой кислотой аналогично способу, описанному в примере 29 .

C21H19N3O. 330,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,78 (d, J=53,8 Гц, 2Н), 7,54 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 7,45 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 7,16 (s, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,31 (s, 4H), 1,25-1,07 (m, 4H) .

Пример 32 .

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)фенол (1020-32) 4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)фенол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом аналогично способу, описанному в примере 29 .

C21H19N3O2. 346,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,47 (s, 2Н), 7,31 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99-6,87 (m, 2H), 2,41 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 2,19 (d, J=6,2 Гц, 1H), 1,20-1,06 (m, 4H) .

Пример 33 .

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-2,6-диметилфенил (1020-33)

- 66 Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-2,6-диметилфенил синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и пинаколовым эфиром 4-гидрокси-3,5диметилфенилбороновой кислоты аналогично способу, описанному в примере 29 .

C23H23N3O2. 374,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,31 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,06 (d, J=1,6 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,29 (s, 3Н), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,17 (ddd, J=7,6, 4,0, 2,5 Гц, 4Н) .

Пример 34 .

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020Циклопропил-4-(3,5-диметилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и 3,5-метилфенилбороновой кислотой аналогично способу, описанному в примере 29 .

C23H23N3O. 358,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,34 (d, J=29,8 Гц, 3Н), 7,11 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 2,44 (d, J=13,2 Гц, 9Н), 2,31 (s, 3Н), 2,24 (р, J=6,8 Гц, 1H), 1,23-1,07 (m, 4H) .

Пример 35 .

4-(2-Циклопропил-4-(2,3-диметилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020Циклопропил-4-(2,3-диметилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и 2,3-диметилфенилбороновой кислотой аналогично способу, описанному в примере 29 .

C23H23N3O. 358,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,41 (s, 1H), 7,31-7,08 (m, 3Н), 6,94 (d, J=1,6 Гц, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,10 (s, 4H), 1,24-1,04 (m, 4H) .

Пример 36 .

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-36) 4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и 2-(3,5-диметокси)-фенил-4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2)диоксабороланом аналогично способу, описанному в примере 29 .

C23H23N3O3. 390,3 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,45-7,30 (m, 1H), 7,15 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,65-6,48 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 2,46 (s, 3Н), 2,30 (s, 4H), 1,24-1,05 (m, 4H) .

Пример 37 .

(Е)-4-(2-циклопропил-4-стирил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-37) (Е)-4-(2-Циклопропил-4-стирил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и транс-2-фенилвинилбороновой кислотой аналогично способу, описанному в примере 29 .

C23H21N3O. 356,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,77-7,64 (m, 3Н), 7,50-7,35 (m, 4H), 7,33-7,24 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (s, 4H), 1,33-1,16 (m, 4H) .

Пример 38 .

4-(2-Циклопропил-4-(1-фенилвинил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-38) Суспензию 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (100 мг, 0,265 ммоль) (пример 8, стадия 4), 1-фенилвинилбороновой кислоты (59 мг, 0,400 ммоль), карбоната цезия (260 мг, 0,8 ммоль) и PEPPSI-iPr (18 мг, 0,026 ммоль) в 10 мл ДМЭ: Н2О (2:1) нагревали при помощи микроволн в запечатанном сосуде при 110°С в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (rf=0,6 в 60% этилацетата в гексанах) позволяла получить 4-(2-циклопропил-4-(1-фенилвинил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол .

C23H21N3O. 356,2 (М+1) .

Н ЯМР (CDCl3) 7,48 (s, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,59 (br, 1H), 3,69 (s, 1H), 2,39 (s, 3Н), 2,26 (s, 3H), 1,87 (br, 1H), 1,14-1,03 (m, 4H) .

Пример 39 .

4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-фторфенил)винил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-39) 4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-фторфенил)винил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и пинаколовым эфиром 1-(4-фторфенил)винилбороновой кислоты аналогично способу, описанному в примере 38 .

C23H20FN3O. 374,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,61-7,24 (m, 3Н), 7,09 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 6,93 (d, J=1,5 Гц, 1H), 5,93 (d, J=0,9 Гц, 1H), 5,63 (s, 1H), 2,40 (s, 3Н), 2,33-2,10 (m, 4H), 1,27-1,07 (m, 4H) .

F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) -116,27 .

Пример 40 .

4-(2-Циклопропил-4-(1-(3-фторфенил)винил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-40)

- 68 Циклопропил-4-(1-(3-фторфенил)винил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и пинаколовым эфиром 1-(3-фторфенил)винилбороновой кислоты аналогично способу, описанному в примере 38 .

C23H20FN3O. 374,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,46-7,30 (m, 2H), 7,23-7,01 (m, 3Н), 6,89 (d, J=1,6 Гц, 1H), 5,99 (d, J=1,0 Гц, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,39 (s, 3Н), 2,26-2,12 (m, 4H), 1,19-1,09 (m, 4H) .

F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) -116,09 .

Пример 41 .

4-(4-(1-(4-Хлорфенил)винил)-2-циклопропил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-41) 4-(4-(1-(4-Хлорфенил)винил)-2-циклопропил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и пинаколовым эфиром 1-(4-хлорфенил)винилбороновой кислоты аналогично способу, описанному в примере 38 .

C23H20ClN3O. 390,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,44-7,32 (m, 5H), 6,91 (d, J=1,6 Гц, 1H), 5,97 (d, J=0,9 Гц, 1H), 5,67 (d, J=0,9 Гц, 1H), 2,40 (s, 3Н), 2,27-2,13 (m, 4Н), 1,42 (s, 1H), 1,17 (d, J=6,7 Гц, 4Н) .

Пример 42 .

4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)винил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-42) 4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)винил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(2-циклопропил-4-йод-1Hбензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазолом (пример 8, стадия 4) и пинаколовым эфиром 1-(4трифторметилфенил)-винилбороновой кислоты аналогично способу, описанному в примере 38 .

C24H20F3N3O. 424,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,63 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,41 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,77 (d, J=48,9 Гц, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (s, 4H), 1,18-1,00 (m, 4H) .

F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) -64,6 .

Пример 43 .

4-(2-Циклопропил-4-(1-фенилэтил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-43) Суспензию 4-(2-циклопропил-4-(1-фенилвинил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола

- 69 мг, 0,141 ммоль) (пример 38) и 10% палладия на углероде (10 мг) в 5 мл этанола продували газообразным водородом и оставляли для перемешивания в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, и растворители выпаривали. Очистка на силикагеле (rf=0,6 в 60% этилацетата в гексанах) позволяла получить 4-(2-циклопропил-4-(1-фенилэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол .

C23H23N3O. 358,2 (М+1) .

H ЯМР (CDCl3) 7,4-7,2 (m, 6H), 6,96 (s, 1H), 4,41 (br, 1H), 2,38 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 1,85 (br, 1H), 1,74 (d, 3Н, J=7,2 Гц), 1,24 (br, 1H), 1,05 (m, 4H) .

Пример 44 .

4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-фторфенил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-44) 4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем восстановления 4-(2-циклопропил-4-(1-(4-фторфенил)винил)-1Н-бензо[d]имидазол-6ил)-3,5-диметилизоксазола (пример 39) аналогично способу, описанному в примере 43 .

C23H22FN3O. 376,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,45-7,25 (m, 2Н), 7,20 (s, 1H), 6,99 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 6,80 (s, 1H), 2,32 (s, 3Н), 2,16 (d, J=3,2 Гц, 4Н), 1,70 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,38 (s, 1H), 1,20-1,06 (m, 3Н) .

F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) -119,6 .

Пример 45 .

4-(2-Циклопропил-4-(1-(3-фторфенил)этил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-45) 4-(2-Циклопропил-4-(1-(3-фторфенил)этил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем восстановления 4-(2-циклопропил-4-(1-(3-фторфенил)винил)-1H-бензо[d]имидазол-6ил)-3,5-диметилизоксазола (пример 40) аналогично способу, описанному в примере 43 .

C23H22FN3O. 376,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,34-7,23 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,93 (dt, J=8,6, 4,5 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 2,36 (s, 3Н), 2,20 (s, 4H), 1,75 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,41 (s, 1H), 1,22-1,13 (m, 4H) .

F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) -116,1 .

Пример 46 .

4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-46) 4-(2-Циклопропил-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол получали путем восстановления 4-(2-циклопропил-4-(1-(4трифторметил)фенил)винил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (пример 42) аналогично способу, описанному в примере 43 .

C24H22F3N3O. 426,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,60-7,47 (m, 4H), 7,23 (d, J=1,5 Гц, 1H), 6,86 (d, J=1,5 Гц, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24-2,13 (m, 4H), 1,76 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,20-1,11 (m, 4H) .

F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) -64,6 .

- 70 Пример 47 .

4-(2-Циклопропил-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-47) К смеси 2-циклопропил-4-йод-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензимидазола (30 мг, 0,079 ммоль) (пример 8, стадия 4), 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазола (38 мг, 0,158 ммоль) и DBU (75 мкл, 0,50 ммоль) в атмосфере азота добавляли ДМФА (1,6 мл) и воду (0,8 мл) и затем Pd-катализатор PEPPSI-iPr (6 мг, 0,008 ммоль). Реакционную смесь закрывали пробкой, нагревали до 130°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь разделяли между водой и этилацетатом, водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом и комбинированную органическую фазу промывали 1 М водным K2CO3, солевым раствором, высушивали, фильтровали через слой целита и концентрировали .

Неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя 0,1% ТФУсодержащим ацетонитрилом/водой с получением 4-(2-циклопропил-4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-1Нбензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола .

C20H20N4OS. 365,1 (М+1) .

Н ЯМР (DMSO-d6) 7,59 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 2,73 (m, 4H), 2,47 (s, 3Н), 2,36 (m, 4H), 2,29 (s, 3Н), 1,27 (m, 4H) .

Пример 48 .

4-(2-Циклопропил-4-(4,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-48) Суспензию 4-(2-циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (35 мг, 0,13 ммоль) (пример 8, стадия 4), 4,5-диметилимидазола (50 мг), Cu2O (1 мг, 0,007 ммоль), 4,7-диметоксифенантролина (3 мг, 0,012 ммоль), карбоната цезия (41 мг, 0,126 ммоль) и PEG-3350 (20 мг) в бутиронитриле (1 мл) нагревали при 120°С в течение 72 ч. Затем растворитель удаляли и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-4-(4,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-1Нбензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола .

C20H21N5O. 348,1 (М+1) .

H ЯМР (ДМСО) 9,34 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 2,18 (m, 1H), 2,13 (s, 3Н), 1,12 (m, 2Н), 1,04 (m, 2H) .

Соединения (1020-49), (1020-50), (1020-51), (1020-52), (1020-53), (1020-54), (1020-55) и (1020-56) были получены аналогично способу, описанному в примере 48, путем замещения 4,5-диметилимидазола подходящим коммерчески доступным гетероциклом .

Пример 49 .

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-49) C19H20N6O. 349,1 (М+1) .

Н ЯМР (ДМСО) 7,62 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 2,42 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 2,30 (m, 1H), 2,23 (s, 3Н), 1,21 (m, 4H) .

- 71 Пример 50 .

N-Циклопентил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-амин (1020C20H24N4O. 337,1 (М+1) .

Н ЯМР (ДМСО) 6,76 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,75 (br, 1H), 3,95 (br, 1H), 2,40 (s, 3Н), 2,39 (m, 1H), 2,22 (s, 3Н), 2,03 (m, 2H), 1,8-1,2 (m, 12H) .

Пример 51 .

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-51) C19H20N6O. 349,1 (М+1) .

Н ЯМР (ДМСО) 10,19 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 2,50 (s, 3Н), 2,43 (m, 1H), 2,39 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 1,29 (m, 4H) .

Пример 52 .

4-(2-Циклопропил-4-(2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-52) C20H21N5O. 348,1 (М+1) .

Н ЯМР (ДМСО) 7,66 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 2,18 (m, 1H), 2,06 (s, 3Н), 1,2-1,0 (m, 4H) .

Пример 53 .

4-(2'-Циклопропил-2-метил-1'Н-1,4'-дибензо[d]имидазол-6'-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-53) C23H21N5O. 384,1 (М+1) .

Н ЯМР (ДМСО) 7,91 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,6-7,4 (m, 3Н), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,67 (s, 3Н), 2,48 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,17 (m, 1H), 1,2-1,0 (m, 4H) .

Пример 54 .

4-(2-Циклопропил-4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-54)

- 72 C19H19N5O. 334,1 (М+1) .

Н ЯМР (ДМСО) 7,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 2,54 (s, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 2,19 (m, 1H), 1,13-1,06 (m, 4H) .

Пример 55 .

4-(2'-Циклопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1'H-1,4'-бибензо[d]имидазол-6'-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-55) C22H23N5O. 374,1 (М+1) .

Н ЯМР (ДМСО) 9,38 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,44 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 2,20 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,2-1,0 (m, 4H) .

Пример 56 .

4-(2'-Циклопропил-1'Н-1,4'-бибензо[d]имидазол-6'-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-56) C22H19N5O. 370,1 (М+1) .

Н ЯМР (ДМСО) 9,09 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,6-7,4 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,2-1,0 (m, 4Н) .

Пример 57 .

4-(2-Циклопропил-7-(2,4-диметилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-57) В колбу Смита вместимостью 10 мл, оснащенную мешалкой, добавляли 4-(2-циклопропил-4-йодH-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (758 мг, 2 ммоль), (пример 8, стадия 4) биспинаколато)дибор (2,54 г, 10 ммоль), 6-метилхинолин-5-илбороновую кислоту (758 ммоль, 8 мг), [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (146 мг, 0,2 ммоль) и карбонат калия (1,96 г, 20 ммоль). Затем добавляли 1,4-диоксан, и реакционный сосуд закрывали резиновой крышкой с диафрагмой, откачивали воздух и наполняли N2 три раза. Затем реакционную смесь нагревали в течение 18 ч при 100°С и затем 6 ч при 110°С. После этого реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), фильтровали, промывали водой (100 мл) и затем солевым раствором (50 мл), и высушивали над безводным сульфатом магния. Затем указанную смесь концентрировали досуха с получением неочищенного 4-(2циклопропил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазола .

C15H17BN3O3. 298,1 ((М-Пинакол)+1) .

Неочищенный 4-(2-циклопропил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Hбензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (280 мг неочищенной смеси, ~0,2 ммоль) с предыдущей стадии добавляли в колбу Смита вместимостью 0,5-2 мл, оснащенную мешалкой. В реакционный сосуд добавляли 3-бром-2,4-диметилпиридин (112 мг, 0,06 ммоль), карбонат калия (276 мг, 2 ммоль), катализатор PEPPSI-iPr (13,6 мг, 0,02 ммоль), 1,4-диоксан (0,8 мл) и воду (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 45 мин при 135°С, после чего органический слой удаляли при помощи шприца, фильтровали и непосредственно вводили для препаративной обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка Phenomenex Gemini С18, градиент от 5 до 50% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ) с получением 4-(2-циклопропил-7-(2,4-диметилпиридин-3-ил)-1Hбензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола (34 мг) в виде соли ТФУ .

C22H22N4O. 359,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,69 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,94 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,79 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,44 (d, J=1,4 Гц, 1H), 2,50 (s, 3Н), 2,49-2,40 (m, 4H), 2,36 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 2H) .

Пример 58 .

4-(2-Циклопропил-7-(3-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-58) Неочищенный 4-(2-циклопропил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Hбензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (729 мг неочищенной смеси, ~0,5 ммоль) (пример 57) добавляли в колбу Смита вместимостью 2-5 мл, оснащенную мешалкой. В реакционный сосуд добавляли 4бром-3-циклопропил-5-метил-1Н-пиразола гидрохлорид (355,5 мг, 1,5 ммоль), карбонат калия (690 мг, 5 ммоль), катализатор PEPPSI-iPr (34 мг, 0,05 ммоль), 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 135°С, после чего органический слой удаляли при помощи шприца, фильтровали и непосредственно вводили для препаративной обращеннофазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка Phenomenex Gemini C18, градиент от 5 до 50% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ) с получением 4-(2-циклопропил-7-(3-циклопропил-5-метилН-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола в виде соли ТФУ .

C22H23N5O. 374,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,64 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,39 (d, J=1,5 Гц, 1H), 2,53-2,39 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,87-1,70 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,02-0,73 (m, 4H) .

Пример 59 .

4-(2-Циклопропил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-59) Неочищенный 4-(2-циклопропил-7-(3-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Hбензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (74 мг, 0,05 ммоль) (пример 57) и 4-бром-3-метил-5фенил-1H-пиразол (36 мг, 0,15 ммоль) добавляли к смеси растворителей, состоящей из 1,2диметоксиэтана (2 мл) и воды (1 мл). К вышеуказанной смеси добавляли PEPPSI-iPr (4 мг, 0,005 ммоль) и Cs2CO3 (72 мг, 0,2 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь выпаривали, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением 4-(2-циклопропил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола .

C25H23N5O. 410,3 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,61 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,35-7,28 (m, 5H), 7,26 (d, J=1,2 Гц, 1H), 2,41m, 1H), 2,33 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 1,51-1,48 (m, 2H), 3,34 (s, 2H) .

Пример 60 .

4-(2-Циклопропил-4-(3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-60)

- 74 Стадия 1 .

1,3-Дициклопропилпропан-1,3-дион (1,1 г, 7,23 ммоль) перемешивали при 0°С в EtOH (25 мл) и медленно добавляли гидразин (0,232 г, 7,23 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч летучие вещества удаляли, осадок перемешивали с EtOAc, и органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (гексаны этилацетат 0позволяла получить 3,5-дициклопропил-1H-пиразол .

Стадия 2 .

3,5-Дициклопропил-1Н-пиразол (1,0 г, 6,79 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и приводили во взаимодействие с NBS (1,209 г, 6,79 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч летучие вещества удаляли, осадок перемешивали с EtOAc и органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (гексаны этилацетат 0-100%) позволяла получить 4-бром-3,5-дициклопропил-1H-пиразол .

Стадия 3 .

4-Бром-3,5-дициклопропил-1Н-пиразол вступал в реакцию при стандартных условиях Сузуки с 4циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом (см. пример 59) с получением 4-(2-циклопропил-4-(3,5-дициклопропил-1Н-пиразолил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола .

C25H23N5O. 400,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 7,61 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,48-1,33 (m, 8H), 0,74 (m, 6H) .

Пример 61 .

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)хинолин-2-(1H)-он (1020-61) Стадия 1. Получение 2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4илбороновой кислоты 4-(2-Циклопропил-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (300,0 мг, 0,791 ммоль) (пример 8, стадия 4) обрабатывали 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) (301,3 мг, 1,1865 ммоль, 1,5 экв.), KOAc (232,9 мг, 2,373 ммоль, 3,0 экв.) в присутствии PdCl2dppf (28,9 мг, 0,03955 ммоль, 0,05 экв.) в ДМСО (5 мл) при 170°С в течение 30 мин на масляной бане. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и EtOAc (70 мл). Раствор полностью фильтровали через целит (3 г) и затем органический слой отделяли от фильтрата. Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил: вода с 0,05% трифторуксусной кислоты, на колонке Phenomenex Luna С18) с получением 2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-илбороновой кислоты .

C15H16BN3O3: МС. m/z 297,9 (М+1) .

Стадия 2. Получение 5-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4ил)изохинолин-1(2Н)-она 2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-илбороновую кислоту (47,1

- 75 мг, 0,1585 ммоль) обрабатывали 5-бромхинолин-2(1H)-оном (106,5 мг, 0,4755 ммоль, 3,0 экв.), 2 M Na2CO3 (водн.) (1 мл) в присутствии PEPPSI iPr (5,3 мг, 0,007925 ммоль, 0,05 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) при 150°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и EtOAc (70 мл). Раствор полностью фильтровали через Целит (3 г), и затем органический слой отделяли от фильтрата. Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил: вода с 0,05% трифторуксусной кислоты, на колонке Phenomenex Luna C18) и хроматографии на силикагеле (MeOH:CH2Cl2=3:97-10:90) с получением 5-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)изохинолинН)-она .

C24H20N4O2. МС. m/z 396,9 (М+1) .

Н ЯМР (МеОН-d4) 8,45 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,81 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,66 (t, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,13 (d, J=7,3, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,35 (d, J=7,3, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,17- 1,05 (m, 4H) .

Пример 62 .

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он (1020-62) 5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бром-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она .

C24H20N4O2. МС. 399,2 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 8,07 (dd, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,50 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,01 (d, J=1,5 Гц, 1H), 3,41 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 2,96-2,64 (m, 2H), 2,44 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 2,20-2,07 (квин., J=7,0 Гц, 1H), 1,20-1,07 (d, J=7,0 Гц, 4Н) .

Пример 63 .

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)хинолин-2(1H)-он (1020-63) 5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)хинолин-2(1Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бромхинолинН)-она .

C24H20N4O2. МС. 397,1 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 7,68 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,55 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,11 (квин., J=7,0 Гц, 1H), 1,13 (d, J=7,0 Гц, 4Н) .

Пример 64 .

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолинН)-он (1020-64)

- 76 - 5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-3,4-дигидрохинолинН)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бромдигидрохинолин-2(1H)-она .

C24H22N4O2. МС. 399,1 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 7,41 (br s, 1H), 7,29 (br t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,01-6,95 (m, 2H), 2,91-2,60 (m, 2H), 2,55-2,45 (br m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,12 (d, J=7,4 Гц, 4Н) .

Пример 65 .

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-4,6диметилпиримидин-2-ол (1020-65) 5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-4,6диметилпиримидин-2-ол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бром-4,6-диметилпиримидин-2-ола .

C21H21N5O2. МС. 376,1 (М+1) .

Н ЯМР (CD3CN) 7,81 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=1,4 Гц, 1H), 2,56-2,45 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 6H), 1,57-1,52 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H) .

Пример 66 .

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-4-метилпиримидин-2ол (1020-66) 5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-4-метилпиримидин-2ол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 5-бром-4метилпиримидин-2-ола .

C20H19N5O2. МС. 362,1 (М+1) .

Н ЯМР (CD3CN) 8,29 (s, 1Н), 7,75 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,34 (d, J=1,4 Гц, 1H), 2,49 (квин., J=6,7 Гц, 1H), 2,42 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 1,49 (d, J=6,7 Гц, 4Н) .

Пример 67 .

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)фталазин-1(2Н)-он (1020-67) 4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)фталазин-1(2Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 4-бромфталазинН)-она .

C23H19N5O2. МС. 398,1 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 8,51 (dd, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (td, J=7,5, 1,4 Гц, 2Н), 7,92 (td, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,77 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,66 (d, 1,4 Гц, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,33 (s, 3Н), 1,58-1,49 (m, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H) .

Пример 68 .

5'-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)спиро[циклопропанизоиндолин]-3'-он (1020-68)

- 77 Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)спиро[циклопропанизоиндолин]-3'-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением трифторметансульфоната 3'-оксоспиро[циклопропан-1,1'-изоиндолин]-5'-ила .

C25H22N4O2. MC. 411,1 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 8,05 (br s, 1H), 7,90 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,30 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,10 (d, J=1,5 Гц, 1H), 2,35 (s, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 2,08-2,16 (s, 1H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,11-1,02 (m, 4H) .

Пример 69 .

5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-1-метил-3,4дигидрохинолин-2(1Н)-он (1020-68) Стадия 1 .

5-Бром-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (300,0 мг, 1,327 ммоль) подвергали воздействию KHMDS (1,33 мл, 1,327 ммоль, 1,0 экв., 1 М раствор в ТГФ) в ТГФ (3 мл) в атмосфере азота при -78°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли раствор MeI (367,7 мг, 2,654 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (1 мл) при той же температуре. Затем реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл). Смесь полностью экстрагировали CH2Cl2 (30 мл3). Полученный органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH:CH2Cl2=0:100-1:99) с получением 5-бром-1-метил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она .

C10H10BrNO: MC. m/z 240,0 (М-1), 242,0 (М+1) .

Стадия 2. Получение 5-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)метил-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она 5-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-1-метил-3,4дигидрохинолин-2(1Н)-он синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 4-бром-2-трет-бутоксипиридина .

C25H24N4O2. МС. m/z 413,2 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 7,63 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,50 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,36 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,35 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,19 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,45 (s, 3Н), 2,72 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 2,55 (br t, J=7,3 Гц, 2Н), 2,46 (s, 3Н), 2,46m, 1H), 2,30 (s, 3Н), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 2H) .

Пример 70 .

4-(4-(2-трет-Бутоксипиридин-4-ил)-2-циклопропил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-70)

- 78 трет-Бутоксипиридин-4-ил)-2-циклопропил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол синтезировали аналогично способу, описанному в примере 61, стадия 2, с применением 4-бром-2-трет-бутоксипиридина .

C24H26N4O2. МС. 403,2 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 8,21 (br s, 1H), 7,50-7,30 (br m, 2Н), 7,30-7,10 (br m, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,28 (s, 2H), 2,22 (квин., J=7,0 Гц, 1Н), 1,61 (s, 9Н), 1,16 (d, J=7,0 Гц, 4Н) .

Пример 71 .

4-(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)пиридин-2-ол (1020трет-Бутоксипиридин-4-ил)-2-циклопропил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (10,1 мг, 0,0251 ммоль) растворяли в ТФУ (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 4-(2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4ил)пиридин-2-ола .

C20H18N4O2. МС. m/z 347,1 (М+1) .

H ЯМР (МеОН-d4) 7,67 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,65 (d, J=6,8 Гц, ОН), 7,55 (d, J=1,4 Гц, 1H), 6,83 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=6,8, 1,7 Гц, 1H), 2,49-2,57 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,60-1,52 (m, 1H), 1,49-1,41 (m, 1H) .

Пример 72 .

N-(4-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6-нитрофенил)-N-метилциклопропанкарбоксамид (1020Стадия 1. Получение 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-N-метил-6-нитроанилина В колбу, содержащую 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6-нитроанилин (1000 мг, 2,78 ммоль, 1 экв.) (см. пример 8, стадия 2), добавляли ДМФА (15 мл, 0,2 М) перед добавлением карбоната цезия (1,4 г, 4,17 ммоль, 1,5 экв.) и йодметана (260 мкл, 4,17 ммоль, 1,5 экв.). Через 1 ч реакционную смесь гасили водой и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистку проводили посредством колоночной флэш-хроматографии с получением 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-йод-N-метил-6-нитроанилина .

ЖХМС (m/z+1) 373,85 .

H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,81 (t, J=3,0 Гц, 1H), 7,70 (d, J=2,1 Гц, 1H), 2,97 (s, 3Н), 2,40 (d, J=16,8 Гц, 3Н), 2,26 (d, J=14,2 Гц, 3Н) .

Стадия 2. Получение N-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6-нитрофенил)-Nметилциклопропанкарбоксамида В колбу, содержащую 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-йод-N-метил-6-нитроанилин (300 мг, 0,8 ммоль, 1 экв .

), добавляли метилендихлорид (8 мл, 0,1 М) и TEA (335 мкл, 2,42 ммоль, 3 экв.). При 0°С добавляли хлорид циклопропанкарбонила (110 мкл, 1,21 ммоль, 1,5 экв.). Реакция была завершена через 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и промывали водой, насыщенным NH4Cl. После высушивания посредством MgSO4 ее фильтровали и концентрировали досуха. Продукт очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением N-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6-нитрофенил)N-метилциклопропанкарбоксамида .

ЖХМС (m/z+1) 442,06 .

Стадия 3. Получение 4-(2-циклопропил-7-йод-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазола Во флакон для микроволнового реактора, содержащий N-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-йод-6нитрофенил)-N-метилциклопропанкарбоксамид (110 мг, 0,23 ммоль, 1 экв .

), добавляли АсОН (5 мл, 0,25

М) и хлорид олова(II) (86 мг, 0,45 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь нагревали в течение 90 мин при 120°С. Реакционную смесь затем перемешивали в 2н. растворе NaOH в течение 20 мин перед разделением между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Продукт очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением 4-(2циклопропил-7-йод-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола .

ЖХМС (m/z+1) 394,05 .

Стадия 4. Получение 4-(2-циклопропил-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1-метил-1Нбензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола Во флакон для микроволнового реактора, содержащий 4-(2-циклопропил-7-йод-1-метил-1Нбензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (4 мг, 0,01 ммоль, 1 экв .

), добавляли 3,5-диметил-4тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (6 мг, 0,025 ммоль, 2,5 экв.), Cs2CO3 (13 мг, 0,04 ммоль, 4 экв.) и катализатор PEPPSI-iPr (0,8 мг, 0,02 ммоль, 0,1 экв.), и растворяли в ДМЭ-H2O (20 мл, 0,2 М, 2/1, об./об.). Смесь нагревали до 140°С. Спустя 1 ч реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и затем проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1-метил-1Н-6eroo[d]имидазолил)-3,5-диметилизоксазола .

ЖХМС (m/z+1) 362,22 .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,44 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,87 (d, J=1,6 Гц, 1H), 3,54 (s, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 2,15 (s, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,37 (s, 2H), 1,19-1,07 (m, 2H) .

Пример 73 .

4-(2-Циклопропил-7-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-73) Во флакон для микроволнового реактора, содержащий 4-(2-циклопропил-7-йод-1-метил-1Hбензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (22 мг, 0,056 ммоль, 1 экв.), добавляли 1,4-диметил-5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (31 мг, 0,14 ммоль, 2,5 экв.), Cs2CO3 (72 мг, 0,22 ммоль, 4 экв.) и катализатор PEPPSI-iPr (4 мг, 0,006 ммоль, 0,1 экв.), и растворяли в ДМЭ-H2O (4 мл, 0,2 М, 2/1, об./об.). Смесь нагревали до 120°С. Спустя 1 ч реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и затем проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-7-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазолил)-3,5-диметилизоксазола .

ЖХМС (m/z+1) 362,24 .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,57 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,02 (d, J=1,6 Гц, 1H), 3,70-3,58 (m,

- 80 Н), 3,40 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 2,24-2,12 (m, 1H), 1,93 (s, 3Н), 1,20-1,04 (m, 4H) .

Пример 74 .

4-(2-Циклопропил-1-метил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-74) Во флакон для микроволнового реактора, содержащий 4-(2-циклопропил-7-йод-1-метил-1Hбензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (22 мг, 0,056 ммоль, 1 экв.), добавляли 3,5-6метилхинолин-5-илбороновую кислоту (26 мг, 0,14 ммоль, 2,5 экв.), Cs2CO3 (72 мг, 0,22 ммоль, 4 экв.) и катализатор PEPPSI-iPr (4 мг, 0,006 ммоль, 0,1 экв.), и растворяли в ДМЭ-H2O (4 мл, 0,2 М, 2/1, об./об.). Смесь нагревали до 120°С. Спустя 1 ч реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и затем проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(2-циклопропил-1-метил-7-(6-метилхинолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола .

ЖХМС (m/z+1) 409,52 .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,73 (d, J=4,3 Гц, 1H), 8,02 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=8,6, 4,3 Гц, 1H), 6,87 (d, J=1,5 Гц, 1H), 2,97 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 2,20 (d, J=9,3 Гц, 6Н), 1,99 (d, J=8,6 Гц, 1H), 1,07-0,93 (m, 4H) .

Пример 75 .

4-(2-Циклобутил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-75) .

Стадия 1. Получение 3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2диамина Пинаколовый эфир 3,5-диметилпиразол-4-бороновой кислоты (1,35 г, 6,08 ммоль) добавляли к раствору 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамина (500 мг, 1,52 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане и воде (8/4 мл) .

К смеси добавляли карбонат цезия (2,5 г, 7,6 ммоль) и PEPPSI-iPr (103 мг, 0,15 ммоль) .

Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 130°С в течение 60 мин, после чего выпаривали под вакуумом. Осадок очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением 3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2диамина .

C16H19N5O. 298,4 (М+1) .

Стадия 2. Получение 4-(2-циклобутил-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6ил)-3,5-диметилизоксазола 3-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамин (50 мг, 0,17 ммоль) растворяли в пиридине (1 мл) .

К указанному раствору добавляли циклобутилкарбонилхлорид (20 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего растворитель выпаривали под вакуумом, добавляли ТФУ (1 мл), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Затем растворитель удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением 4-(2-циклобутил-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола .

C21H23N5O. 362,3 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,77 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,47 (d, J=1,6 Гц, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 2,64- 2,58 (m, 4H), 2,48 (s, 3Н), 2,33(s, 6H), 2,31 (s, 3Н), 2,12-2,10 (m, 2H) .

- 81 Примеры 76 и 77 .

4-(2-(Дифторметил)-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-76) и 4-(7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-77) В круглодонную колбу при перемешивании добавляли 3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамин (52,5 мг, 0,18 ммоль) (см. пример 75, стадия 1) и метиленхлорид (1 мл). К указанному раствору добавляли дифторуксусный ангидрид (25 мкл, 0,198 ммоль). Раствор оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 1 ч, после чего добавляли 5 мл ТФУ. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником 18 ч, затем концентрировали под вакуумом. Затем осадок смешивали с метанолом и вводили для препаративной обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка Phenomenex Gemini С18, градиент от 5 до 50% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ) с получением двух продуктов:

4-(2-(дифторметил)-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазола:

C18H17F2N5O. 358,1 (М+1);

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,67 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,27 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,05 (td, J=53,4, 0,8 Гц, 1H), 2,47 (s, 3Н), 2,38-2,35 (m, 6H), 2,32 (s, 3Н);

4-(7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5-диметилизоксазола:

C18H19N5O. 322,1 (М+1);

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,72 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,40 (d, J=1,4 Гц, 1H), 2,87 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 2,27 (s, 6H) .

Пример 78 .

4-(2-(2,2-Дифторциклопропил)-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-78) К перемешиваемому раствору 3-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)бензол-1,2-диамина (52,5 мг, 0,18 ммоль) (см. пример 75, стадия 1) в ДМФА (1 мл) добавляли 2,2дифторциклопропанкарбоновую кислоту (24,2 мг, 0,198 ммоль), DIPEA (157 мкл, 0,9 ммоль) и HATU (150 мг, 0,396 ммоль). Указанный раствор оставляли для перемешивания на 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли 2 мл ТФУ, и раствор нагревали до 80°С в течение 18 ч. Полученный раствор концентрировали под вакуумом, фильтровали и очищали при помощи препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini C18, градиент от 5 до 50% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ) с получением 4-(2-(2,2-дифторциклопропил)-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3,5диметилизоксазола .

C20H19F2N5O. 384,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,66 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,35 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,50-3,34 (m, 1H), 2,47 (s, 3Н), 2,47-2,38 (m, 2Н), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 6H) .

Пример 79 .

N-(Циклопропилметил)-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-2-амин (1020-79)

- 82 Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамин (20 мг, 0,07 ммоль) (пример 75, стадия 1) растворяли в ТГФ (1 мл). К данному раствору добавляли циклопропилметила изотиоцианат (9 мг, 0,08 ммоль) и триэтиламин (93 мкл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч, после чего добавляли хлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида водорода (30 мг, 0,16 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 4 ч. Затем растворитель выпаривали под вакуумом, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением Nциклопропилметил)-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-2-амина .

C21H24N6O. 377,3 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,04 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 2,52-2,51 (m, 2H), 2,09(s, 3Н), 1,99 (s, 6H), 1,91 (s, 3Н), 0,95-0,85 (m, 1H), 0,30-0,27 (m, 2H), 0,15-0,05 (m, 2H) .

Пример 80 .

4-(4-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-фторциклопропил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-80) 3-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамин (20,0 мг, 0,0673 ммоль) (см. пример 75, стадия 1) подвергали воздействию 1-дифторциклопропанкарбоновой кислоты (7,0 мг, 0,0673 ммоль. 1,0 экв.), HATU (30,7 мг, 0,0808 ммоль, 1,2 экв.) и i-Pr2NEt (0,3 мл) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли ТФУ (3 мл), и смесь нагревали при 100°С в течение 15 мин. После удаления ТФУ при пониженном давлении реакционную смесь гасили солевым раствором (30 мл). Смесь полностью экстрагировали AcOEt (30 мл3). Полученный органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc:МеОН=100:0 к 90:10) .

C20H21FN5O. 366,2 (М+1) .

Н ЯМР (МеОН-d4) 7,47 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,05 (d, J=1,0 Гц, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 2H) .

Пример 81 .

N-Циклопропил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-2-амин (1020-81) N-Циклопропил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-2-амин получали аналогично способу, описанному в примере 79, с заменой циклопропилметила изотиоцианата на изотиоцианатоциклопропан .

C20H22N6O. 363,1 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,45 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,20 (d, J=1,6 Гц, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,36 (s, 6H), 2,29 (s, 3Н), 1,05-0,98 (m, 2H), 0,84-0,80 (m, 2H) .

Пример 82 .

4-(4-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метокси-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-82)

- 83 Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамин (60 мг, 0,2 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (2 мл). К данному раствору добавляли тетраметилортокарбонат (55 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до выпаривания растворителя под вакуумом, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением 4-(4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола (8 мг, 12%) .

C18H19N5O2. 338,3 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,08 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,91 (d, J=1,6 Гц, 1H), 2,42 (s, 3Н), 2,35 (s, 6H), 2,34 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н) .

Пример 83 .

3,5-Диметил-4-(4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)изоксазол (1020-83) Стадия 1 .

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (1,39 г) растворяли в муравьиной кислоте и нагревали до кипения в течение 15 мин. Летучие вещества удаляли, осадок смешивали с EtOAc и органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (гексаны этилацетат 0-100%) позволяла получить 4-(4-йод-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол .

Стадия 2 .

4-(4-Йод-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (0,1 г, 0,3 ммоль) вступал в реакцию с (6-метилхинолин-5-ил)бороновой кислотой (0,275 г, 1,47 ммоль), катализатор PEPPSI-iPr (0,02 г, 0,03 ммоль) и Cs2CO3 (0,3 г, 0,9 ммоль) в диоксане/воде (4/2 мл, дегазирована аргоном) при 130°С в микроволновом реакторе. Водный слой отбрасывали, летучие вещества удаляли и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ (5-100%, H2O-MeCN, 0,1% HCl) с получением 3,5-диметил-4-(4-(6-метилхинолин-5ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)изоксазола .

C22H18N4O. 355,1 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,41 (s, 1H), 9,07 (d, J=3,7 Гц, 1H), 8,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,04 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,96 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,5, 4,8 Гц, 1H), 7,50 (d, J=1,2 Гц, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (d, J=3,0 Гц, 6Н) .

Пример 84 .

4-(4-(2,4-Диметилпиридин-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-84) Соединение (1020-84) синтезировали аналогично способу, описанному в примере 83, стадия 2, с применением (2,4-диметилпиридин-3-ил)бороновой кислоты .

C19H18N4O. 319,2.1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,43 (s, 1H), 9,09 (d, J=3,7 Гц, 1H), 8,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,98 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=8,5, 4,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,2 Гц, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,30 (d, J=3,0 Гц, 6Н) .

Пример 85 .

4-(4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-85)

- 84 Соединение (1020-85) синтезировали аналогично способу, описанному в примере 83, стадия 2, с применением пинаколового эфира (1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)бороновой кислоты .

C17H17N5O. 308,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,09 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,70 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 1,95 (s, 3Н) .

Пример 86 .

3,5-Диметил-4-(2-метил-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)изоксазол (1020-86) Стадия 1 .

4-(4-Иод-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1,43 г, 95%) получали с применением уксусной кислоты в примере 83, стадия 1, и нагревания с обратным холодильником в течение 12 ч .

Стадия 2 .

Продукт со стадии 1 использовали согласно той же методике, что в примере 83, стадия 2, с получением 3,5-диметил-4-(2-метил-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)изоксазола .

C23H20N4O. 0,035 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3CN) 9,56 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,93 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,84 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,63 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,49 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=8,6, 5,2 Гц, 1H), 7,98 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,28 (s, 3Н), 3,01 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,85 (s, 3Н) .

Пример 87 .

4-(4-(2,4-Диметилпиридин-3-ил)-2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020Соединение (1020-87) синтезировали согласно способу, описанному в примере 86, стадия 1, для получения промежуточного соединения и применения указанного соединения согласно способу, описанному в примере 84, с получением конечного продукта .

C20H20N4O. 332,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3CN) 9,10 (s, 1H), 8,84 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,35 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,94 (d, J=1,4 Гц, 1H), 4,74 (s, 5H), 3,31 (s, 3Н), 3,05 (s, 6H), 2,96 (s, 3Н), 2,79 (s, 3Н) .

Пример 88 .

3,5-Диметил-4-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6ил)изоксазол (1020-88) Стадия 1 .

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (0,1 г, 0,336 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре с 1-метил-1Н-пиразол-4-карбонилхлоридом (0,048 г, 0,336 ммоль) в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли и осадок очищали путем препаративной

- 85 ВЭЖХ (5-100%, H2O-MeCN, 0,1% HCl) с получением 4-(4-йод-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола .

Стадия 2 .

Соединение (1020-88) получали, используя продукт стадии 1 и (6-метилхинолин-5-ил)бороновую кислоту аналогично способу, описанному в примере 83, стадия 2 .

C26H22N6O. 435,21 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,94 (d, J=4,2 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,15 (d, J=4,3 Гц, 2Н), 7,93 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,81 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 7,50 (dd, J=8,6, 4,4 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,47 (s, 17H), 2,47 (s, J=12,2 Гц, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н) .

Пример 89 .

1-(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пропан-1,3диол (1020-89) Стадия 1 .

2-Оксетанкарбоновую кислоту (0,77 г, 2,36 ммоль) и CDI (0,858 г, 3,45 ммоль) растворяли в MeCN (4 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К раствору добавляли 5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (0,77 г, 2,36 ммоль) в MeCN (4 мл), перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре и 1 день при 70°С. Летучие вещества удаляли и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ (5-100%, H2O-MeCN, 0,1% HCl) с получением 4-(4-йод-2-(оксетан-2ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола .

Стадия 2 .

Соединение (1020-89) получали, используя продукт стадии 1 и (6-метилхинолин-5-ил)бороновую кислоту аналогично способу, описанному в примере 83, стадия 2 .

C25H24N4O3. 429,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 9,09 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,22 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,07 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,01 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,80-7,71 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 2,48-2,45 (m, 2H), 2,39 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 2,30-2,25 (m, 3Н), 2,23 (s, 3Н) .

Пример 90 .

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-(6-метилхинолин-5-ил)бензол-1,2-диамин (1020-90) .

Стадия 1. Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(6-метилхинолин-5-ил)бензол-1,2-диамин (6-Метил-5-хинолин)бороновую кислоту (0,91 г, 4,8 ммоль) добавляли к раствору 5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамина (1 г, 3 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане и воде (10/5 мл) .

К смеси добавляли карбонат цезия (2,9 г, 9 ммоль) и PEPPSI-iPr (200 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 130°С в течение 120 мин, после чего выпаривали растворитель под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-(6-метилхинолин-5-ил)бензол-1,2-диамина .

C21H20N4O. 345,18 (M+1) .

Стадия 2. Получение 4-(2-метокси-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола

- 86 Диметилизоксазол-4-ил)-3-(6-метилхинолин-5-ил)бензол-1,2-диамин (60 мг) растворяли в уксусной кислоте (1 мл), и к раствору добавляли ортокарбонат тетраметила (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривали под вакуумом, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением 4-(2метокси-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола .

C23H20N4O2. 385,2 (M+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,09 (dd, J=5,1, 1,3 Гц, 1H), 8,45 (t, J=8,6 Гц, 1H), 8,24 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,18-8,12 (m, 1H), 7,88-7,77 (m, 1H), 7,51 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=7,4, 1,6 Гц, 1H), 4,06 (s, 3Н), 2,53 (s, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н) .

Пример 91 .

4-(2-Этокси-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-91) 5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-(6-метилхинолин-5-ил)бензол-1,2-диамин (100 мг) добавляли к тетраэтила ортокарбонату (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение ночи. Затем растворитель выпаривали под вакуумом, и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением 4-(2-этокси-4-(6-метилхинолин-5-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола .

C24H22N4O2. 399,2 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,77 (dd, J=2.8 Гц, 1H), 8,05 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,42m, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,46 (bs, 2H), 2,45 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 1,39 (s, 3Н) .

Пример 92 .

3,5-Диметил-4-(4-(6-метилхинолин-5-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)изоксазол (1020-92) Стадия 1 .

5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (500 мг) растворяли в ТФУ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали 60°С в течение ночи, после чего растворитель выпаривали. Осадок использовали в качестве неочищенного вещества 4-(4-йод-2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазола .

C13H9F3IN3O. 408,1 (М+1) .

Стадия 2 .

(6-Метил-5-хинолинил)бороновую кислоту (0,91 г, 0,48 ммоль) добавляли к раствору 4-(4-йод-2трифторметил)-Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола (50 мг, 0,12 ммоль) в 1,2диметоксиэтане и воде (2/1 мл). К смеси добавляли карбонат цезия (196 мг, 0,6 ммоль) и PEPPSI-iPr (8 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь помещали в микроволновый реактор и нагревали при 130°С в течение 120 мин, после чего выпаривали растворитель под вакуумом. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением 3,5-диметил-4-(4-(6-метилхинолин-5-ил)-2трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)изоксазола .

C23H17F3N4O. 423,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,04 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,24 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,12 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (dd, J=8,5, 5,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J=1,3 Гц, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,37 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н) .

Соединения (1020-93), (1020-94) и (1020-95) были получены аналогично способу, описанному в примере 92, путем замещения (6-метил-5-хинолинил)бороновой кислоты подходящей коммерчески доступной бороновой кислотой или боронатным эфиром .

Пример 93 .

5-(6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3,4дигидрохинолин-2(1Н)-он (1020-77) C22H17F3N4O2. 427,1 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,68 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,32 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,11 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,01 (d, J=7,2 Гц, 1H), 2,76 (s, 2Н), 2,50 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 2,47 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н) .

Пример 94 .

4-(4-(1,4-Диметил-1H-пиразол-5-ил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазол (1020-94) C18H16F3N5O. 376,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,86 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,30 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 2,07 (s, 3Н) .

Пример 95 .

3,5-Диметил-4-(4-(хинолин-5-ил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)изоксазол (1020-95) C22H15F3N4O. 409,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,03 (dd, J=5,0, 1,3 Гц, 1H), 8,49 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,21 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,12-8,04 (m, 1H), 7,90 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,71 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,38 (d, J=1,5 Гц, 1H), 2,40 (s, 3Н), 2,24 (s, 3Н) .

Пример 96 .

4-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амин (1020-96) .

Стадия 1. Получение 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-2-амина 5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (1,5 г, 4,6 ммоль) растворяли в смеси этанола (10 мл) и ацетонитрила (10 мл) .

К указанному раствору затем добавляли воду (10 мл) и затем твердый бикарбонат натрия (0,77 г, 9,2 ммоль). Затем смесь перемешивали в атмосфере азота и охлаждали до 0°С, после чего добавляли цианогенбромид (0,97 г, 9,2 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение ночи. На следующий день реакционные растворители удаляли, и добавляли этанол (100 мл). Суспензию подвергали воздействию ультразвука, затем твердые вещества отфильтровывали. Раствор высушивали досуха при помощи роторного вакуумного испарителя, затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле (rf=0,5 в 10% метанола в дихлорметане) с получением 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-2-амина в виде коричневого твердого вещества .

C12H11IN4O. 355,0 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d4) 11,03 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (d, J=1,5 Гц, 1H), 6,56 (s, 2H), 2,37 (s,

- 88 Н), 2,19 (s, 3Н) .

Стадия 2 .

Суспензию 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-2-амина (150 мг, 0,425 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (170 мг, 0,765 ммоль), карбоната цезия (415 мг, 1,28 ммоль) и PEPPSI-iPr (30 мг, 0,043 ммоль) в 12 мл ДМЭ: H2O (2:1) нагревали при помощи микроволн в запечатанном сосуде при 110°С в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (rf=0,5 в 25% метанола в дихлорметане) позволяла получить 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Hбензо[d]имидазол-2-амин в виде грязно-белого порошка .

C17H18N6O. 323,2 (М+1) .

H ЯМР (ДМСО) 6,99 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,09 (br, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 6H) .

Пример 97 .

6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(1-фенилвинил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амин (1020-97) Суспензию 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-йод-1H-бензо[d]имидазол-2-амина (100 мг, 0,256 ммоль), 1-фенилвинилбороновой кислоты (59 мг, 0,400 ммоль), карбоната цезия (260 мг, 0,8 ммоль) и PEPPSI-iPr (18 мг, 0,026 ммоль) в 10 мл ДМЭ: H2O (2:1) нагревали при помощи микроволн в запечатанном сосуде при 110°С в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Очистка на силикагеле (rf=0,5 в 20% метанола в дихлорметане) позволяла получить 6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(1-фенилвинил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин в виде грязно-белого твердого вещества .

C20H18N4O. 331,2 (М+1) .

Н ЯМР (MeOD) 7,36-7,31 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,35 (s, 3Н), 2,20 (s, 3Н) .

Пример 98 .

6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-4-(1-фенилэтил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин (1020-98) Суспензию 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(1-фенилвинил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина (40 мг, 0,121 ммоль) и 10% палладия на углероде (10 мг) в 5 мл этанола продували газообразным водородом и оставляли для перемешивания в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, и растворители выпаривали. Очистка на силикагеле (rf=0,5 в 20% метанола в дихлорметане) позволяла получить 6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(1-фенилэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амин в виде бледного твердого вещества .

C20H20N4O. 333,2 (М+1) .

H ЯМР (MeOD) 7,31-7,23 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,56 (q, 1H,, J=7,2 Гц), 2,31 (s, 3Н), 2,15 (s, 3Н), 1,67 (d, 3Н, J=7,2 Гц) .

Пример 99 .

4-(4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол (1020-99) Стадия 1. 4-(4-Йод-2-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол

- 89 Диметилизоксазол-4-ил)-3-йодбензол-1,2-диамин (100 мг) растворяли в уксусной кислоте (2 мл), и к раствору добавляли ортокарбонат тетраметила (0,08 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривали под вакуумом, и осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/Гексан) с получением 4-(4йод-2-метокси-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазола .

C13H12IN3O2. 370,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,41 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,19 (s, 3Н), 2,41 (s, 3Н), 2,23 (s, 3Н) .

Стадия 2 .

4-(4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5-диметилизоксазол синтезировали путем проведения реакции между 4-(4-йод-2-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,5диметилизоксазолом и пинаколовым эфиром 3,5-диметилпиразол-4-бороновой кислоты с применением условий, сходных с описанными в примере 75, стадия 1 .

C18H19N5O2. 338,1 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,32-7,25 (m, 2Н), 6,89 (d, J=1,3 Гц, 1H), 4,03 (s, 3Н), 3,63 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н), 2,19 (s, 3H), 1,89 (s, 3Н) .

Пример 100 .

N-(Циклопропилметил)-4,6-бис-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин (1020Стадия 1. Получение 2,4-бис-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-нитроанилина 4-Бром-2-йод-6-нитроанилин (150 мг, 0,44 ммоль) и пинаколовый эфир 3,5-диметилпиразол-4бороновой кислоты (390 г, 1,75 ммоль) добавляли к смеси растворителей 1,2-диметоксиэтана (2 мл) и воды (1 мл). К вышеуказанной смеси добавляли PEPPSI-iPr (30 мг, 0,004 ммоль) и Cs2CO3 (0,86 г, 2,64 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл, 2 раза). Органический растворитель выпаривали и осадок растворяли в ДХМ и очищали посредством колоночной комби-флэшхроматографии (продукт выходит при 25% МеОН/ДХМ) с получением 2,4-бис-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-6-нитроанилина .

C16H16N4O4. 329,2 (М+1) .

Стадия 2. Получение 3,5-бис-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамина 2,4-бис-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-6-нитроанилин (0,1 г, 0,3 ммоль) добавляли к МеОН (5 мл) .

К раствору добавляли Pd (10% на углероде, 100 мг). Затем колбу заполняли H2 через баллон. Реакция была завершена через 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали. Затем осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0-100% CH3CN/H2O) с получением 3,5-бис-(3,5диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамина .

C16H18N4O2 299,1 (M+1) .

- 90 Стадия 3. Получение N-(циклопропилметил)-4,6-бис-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-2-амина 3,5-бис-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)бензол-1,2-диамин (27 мг, 0,07 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл). К раствору добавляли циклопропилметилизотиоцианат (12 мг, 0,08 ммоль) и триэтиламин (130 мкл) .

Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч, после чего добавляли хлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида водорода (20 мг, 0,08 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 4 ч .

Затем растворитель выпаривали под вакуумом и осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0CH3CN/H2O) с получением соединения (1020-106) .

C21H23N5O2. 378,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,00 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 2,98-2,96 (m, 2H), 2,08 (s, 3Н), 2,01 (s, 3Н), 1,92 (s, 6H), 1,85 (s, 3Н), 0,85-0,75 (m, 1H), 0,32-0,27 (m, 2H), 0,03-0,01 (m, 2H) .

Пример 101 .

Метил 2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксилат (1020Стадия 1 .

Во флакон, содержащий метил-2-амино-5-бром-3-нитробензоат (4,0 г, 14,5 ммоль, 1 экв.), добавляли пинаколовый эфир 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (4866 мг, 21,8 ммоль, 1,5 экв.), Cs2CO3 (14,2 г, 43,6 ммоль, 3 экв.) и катализатор PEPPSI-iPr (495 мг, 0,72 ммоль, 0,05 экв.), и растворяли в ДМЭ-H2O (70 мл, 0,2 М, 2/1, об./об.). Смесь нагревали до 105°С. Спустя 3 ч реакция была завершена .

После охлаждения реакционную смесь экстрагировали EtOAc и промывали водой, насыщенным NH4Cl .

После высушивания посредством MgSO4, ее фильтровали и концентрировали досуха. Полученное твердое вещество промывали EtOAc. Получали горчично-желтое твердое вещество в виде метил-2-аминодиметилизоксазол-4-ил)-3-нитробензоата .

ЖХМС (m/z+1) 291,96 .

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,34 (s, 2H), 8,24 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,11 (d, J=2,2 Гц, 1H), 3,84 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н) .

Стадия 2 .

В колбу, содержащую метил-2-амино-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-нитробензоат (1,55 г, 5,32 ммоль, 1 экв.), добавляли 10% Pd-C (600 мг) и EtOH (40 мл) и перемешивали в атмосфере водорода. Спустя 2 ч реакция выглядела завершенной. Реакционную смесь дегазировали, фильтровали и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением метил-2,3-диамино-(3,5диметилизоксазол-4-ил)бензоата. Его использовали на стадии 3 без дальнейшей очистки .

ЖХМС (m/z+1) 262,03 .

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6,99 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,74 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,12 (s, 3H) .

- 91

–  –  –

В колбу, содержащую метил-2,3-диамино-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензоат (750 мг, 2,9 ммоль, 1 экв.), добавляли ТГФ (30 мл, 0,1 М) и ТЭА (1,2 мл, 8,6 ммоль, 3 экв.). При 0°С добавляли хлорид циклопропанкарбонила (315 мкл, 3,4 ммоль, 1,1 экв.). Реакция была завершена через 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и промывали водой, насыщенным NH4Cl. После высушивания посредством MgSO4, ее фильтровали и концентрировали досуха, и использовали в следующей реакции в виде неочищенного метил-2-амино-3-(циклопропанкарбоксамидо)-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензоата .

Стадия 4 .

Во флакон для микроволнового реактора помещали метил-2-амино-3-(циклопропанкарбоксамидо)диметилизоксазол-4-ил)бензоат, добавляли уксусную кислоту (10 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали EtOAc, и промывали водой (3х), насыщенным NaHCO3 и солевым раствором. После высушивания посредством MgSO4, ее фильтровали и концентрировали досуха, и использовали в следующей реакции в неочищенном виде. Продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с гексанами-EtOAc с получением светло-коричневого порошка .

ЖХМС (m/z+1) 312,04 .

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 12,47 (s, 1H), 7,71 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=1,6 Гц, 1H), 3,93 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н), 1,06 (t, J=6,9 Гц, 5Н) .

Пример 102 .

2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)дифенилметанол (1020Метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксилат (пример 101, стадия 4) подвергали воздействию PhMgBr (2,9 М раствор MeTHF, Aldrich, 1,24 мл, 3,531 ммоль, 11 экв.) в ТГФ (3 мл) при 0°С при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили солевым раствором (30 мл). Смесь полностью экстрагировали AcOEt (30 мл3). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc=1:1) .

C28H26N3O2. 436,2 (М+1) .

Н ЯМР (МеОН-d4) 7,40-7,24 (m, 12H), 2,60 (s, 3Н), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,08 (s, 3Н), 1,14-1,06 (m, 4H) .

Пример 103 .

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)ди(тиазол-2-ил)метанол (1020-103)

- 92 Тиазол (62 мг, 0,73 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ, затем реакционную колбу помещали в сухую ледяную ацетоновую баню для понижения температуры до -78°С, к прозрачному раствору добавляли nBuLi (0,29 мл, 2,5 М в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем к смеси добавляли 1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазолдикарбоксилат в 2 мл ТГФ при -78°С. Температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной, и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, растворитель выпаривали, осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с модификатором 0,1% ТФУ с получением 10 мг продукта - (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)ди(тиазол-2ил)метанола .

C22H19N5O2S2. 450,0 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,75 (d, J=2,8 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=3,2 Гц, 2Н), 7,43 (s, 2H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,26 (s, 3Н), 2,08 (s, 3Н), 1,47-1,42 (m, 2H), 1,32-1,29 (m, 2H) .

Пример 104 .

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)ди(пиридин-2ил)метанол (1020-104) Соединение (1020-104) получали аналогично способу, описанному в примере 103, стадия 2, с применением 3-бромпиридина в 2-метил ТГФ .

C26H23N5O2 438,1 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,55 (ddd, J=5,0, 1,8, 0,9 Гц, 2Н), 7,91 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 2Н), 7,66 (dt, J=8,1, 1,0 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,40 (ddd, J=7,6, 4,9, 1,1 Гц, 2Н), 7,06 (d, J=1,5 Гц, 1H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,31 (s, 3Н), 2,11 (s, 3Н), 1,48-1,22 (m, 4H) .

Пример 105 .

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)ди(пиразин-2ил)метанол (1020-105) Бутиллитий (1,6 М в гексанах, 0,61 мл, 1 ммоль) добавляли к раствору 2,2,6,6-тетраметилпиридина (0,18 мл, 1,1 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли пиразин (78 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, и добавляли раствор 1-трет-бутил-4-метил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Hбензо[d]имидазол-1,4-дикарбоксилата (80 мг, 0,19 ммоль). Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и гасили 1 М HCl, нейтрализовали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением целевого продукта .

C24H21N7O2 440,2 (M+1) .

H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,90 (d, J=1,5 Гц, 2Н), 8,61 (d, J=2,5 Гц, 2Н), 8,56 (dd, J=2,5, 1,5 Гц, 2Н), 7,54 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,29 (s, 3Н), 2,09 (s, 3Н), 1,27 (m, 4H) .

Пример 106 .

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)(тиазолил)метанол (1020-106) .

- 93

–  –  –

2-Бромпиридин (0,87 мл, 9,00 ммоль) растворяли в МеТГФ (30 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли n-BuLi (6,2 мл, 10,0 ммоль, 1,6 М) и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1 ч при -78°С. Добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4метокси(метил)карбамоил)-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат (2,0 г, 5,0 ммоль) в МеТГФ, и реакционную смесь оставляли для достижения 0°С и перемешивали в течение 15 мин, после чего гасили водой .

Реакционную смесь гасили EtOAc, дважды промывали солевым раствором, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-пиколиноил-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (1,2 г, 57%) в виде бледножелтого порошка .

Стадия 2 .

Тиазол (39 мг, 0,46 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ, затем реакционную колбу помещали в сухую ледяную ацетоновую баню для понижения температуры до -78°С, к прозрачному раствору добавляли nBuLi (0,18 мл, 2,5 М в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем к смеси добавляли трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-пиколиноил-1Hбензо[d]имидазол-1-карбоксилат (35 мг, 0,076 ммоль) в 2 мл ТГФ при -78°С. Температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной, и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, растворитель выпаривали, осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с модификатором 0,1% ТФУ с получением 20 мг продукта - (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Hбензо[d]имидазол-4-ил)(пиридин-2-ил)(тиазол-2-ил)метанола .

C24H21N5O2S. 444,1 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,56 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,80 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 7,78 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,60 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,42 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 2,68-2,56 (m, 1H), 2,33 (s, 3Н), 2,15 (s, 3Н), 1,48-1,42 (m, 2H), 1,38-1,30 (m, 2H) .

Пример 107 .

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)(пиридин-2ил)(пиридин-3-ил)метанол (1020-107) Соединение 1020-107 получали аналогично способу, описанному в примере 106, с применением 3бромпиридина в качестве арилбромида .

C26H23N5O2 438,2 (М+1) .

H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,78-8,59 (m, 2H), 8,59-8,50 (m, 1H), 8,02 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,78 (br, 1H), 7,64 (t, J=6,7 Гц, 1H), 7,56 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,41 (ddd, J=7,4, 4,8, 1,1 Гц, 1H), 6,85 (d, J=1,5 Гц, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,29 (s, 3Н), 2,09 (s, 3Н), 1,48-1,10 (m, 4H) .

Пример 108 .

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)(пиридин-2ил)(пиримидин-2-ил)метанол (1020-108)

- 94 Бутиллитий (1,6 М в гексанах, 0,2 мл, 0,32 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-бромпиридина (47 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 15 мин добавляли раствор трет-бутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-этокси-4-пиколиноил-1Н-бензо[d]имидазол-1карбоксилата (45 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и гасили 1 М HCl, нейтрализовали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением целевого продукта .

C25H22N6O2 439,1 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,82 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 8,55-8,35 (m, 1H), 7,91 (td, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,49 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,41-7,31 (m, 1H), 7,09 (d, J=1,5 Гц, 1H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,31 (s, 3Н), 2,11 (s, 3Н), 1,52-1,19 (m, 4H) .

Пример 109 .

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)(пиридин-2ил)(пиримидин-5-ил)метанол (1020-109) Соединение 1020-109 получали аналогично способу, описанному в примере 108, стадия 2, с применением 5-бромпиридина вместо 2-бромпиридина в 2-метилТГФ вместо дихлорметана .

C25H22N6O2 439,1 (M+1) .

H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,09 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,59-8,55 (m, 1H), 7,93 (dd, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,27 (s, 3Н), 2,07 (s, 3H), 1,31 (m, 4Н) .

Пример 110 .

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)(пиридазин-3ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-110) Бутиллитий (1,6 М в гексанах, 2,15 мл, 3,4 ммоль) добавляли к раствору 2,2,6,6тетраметилпиридина (0,68 мл, 4,0 ммоль) в МеТГФ (20 мл) при 0°С. После перемешивания в течение реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли пиридазин (275 мг, 3,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, и добавляли раствор трет-бутил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4пиколиноил-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (525 мг, 1,15 ммоль) в МеТГФ (5 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и гасили 1 М HCl, нейтрализовали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением целевого продукта .

C25H22N6O2 439,1 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,18 (dd, J=4,7, 1,8 Гц, 1H), 8,63-8,46 (m, 1H), 7,93 (td, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,87-7,66 (m, 3Н), 7,57 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,40 (ddd, J=7,5, 4,8, 1,1 Гц, 1H), 6,99 (d, J=1,9 Гц, 1H), 2,62 (t, J=4,9 Гц, 1H), 2,29 (s, 3Н), 2,09 (s, 3Н), 1,54-1,25 (m, 4H) .

Пример 111 .

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)(пиразин-2ил)(пиридин-2-ил)метанол (1020-111)

- 95 Соединение 1020-111 получали аналогично способу, описанному в примере 108, с применением пиразина вместо пиридазина .

C25H22N6O2 439,1 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,79 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,59 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,57-8,55 (m, 1H), 8,53 (d, J=4,7 Гц, 1H), 7,91 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (s, 3Н), 2,10 (s, 3Н), 1,33 (d, J=25,6 Гц, 4Н) .

Пример 112 .

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)(фенил)(пиридин-3ил)метанол (1020-112) Стадия 1 .

Хлорид фенилмагния в ТГФ (2 М, 3 мл) добавляли к раствору 2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-N-метокси-N-метил-1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамида в NMP (6 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, гасили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали при помощи этилацетата. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле позволяла получить (2циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)(фенил)метанон .

Стадия 2 .

Раствор бромида 3-пиридилмагния (2 экв.) и (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нбензо[d]имидазол-4-ил)(фенил)метанона (30 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и гасили раствором 1 М HCl, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением целевого продукта .

C27H24N4O2 437,1 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,67-8,50 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,4 Гц, 3Н), 7,49-7,21 (m, 5H), 6,62 (s, 1H), 2,25 (s, 3Н), 2,05 (s, 3Н), 1,31 (m, 5H) .

Пример 113 .

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)(фенил)(пиридин-2ил)метанол (1020-113) Соединение 1020-113 получали аналогично способу, описанному в примере 112, с применением бромида 2-пиридилмагния вместо бромида 3-пиридилмагния .

C27H24N4O2 437,1 (М+1) .

Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8,59-8,47 (m, 1H), 7,89 (dd, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,79-7,59 (m, 1H), 7,53m, 1H), 7,39-7,23 (m, 5H), 6,83 (d, J=1,4 Гц, 1H), 2,27 (s, 3Н), 2,07 (s, 3Н), 1,47-1,17 (m, 5H) .

Пример 114 .

(2-Циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)(6-метилпиридин-2ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (1020-114)

- 96

–  –  –

В колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-формил-1Hбензо[d]имидазол-1-карбоксилат (280 мг, 0,73 ммоль, 1 экв.), добавляли ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0°С, после чего добавляли триэтилборан (8,8 мл, 8,8 ммоль, 12 экв., 1 М ТГФ). трет-Бутилгидропероксид (0,8 мл, 4,4 ммоль, 6 экв., 6 М деканов) медленно добавляли к реакционной смеси, и оставляли смесь для медленного нагревания до комнатной температуры. После завершения реакционную смесь гасили раствором NH4OH (5 мл) экстрагировали EtOAc, и промывали водой (с добавлением раствора FeSO4.H2SO4.H2O (2 мл)) и затем насыщенным NH4Cl. После высушивания посредством MgSO4, ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством колоночной флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(тетрагидрофуран-2ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (175 мг, выход 53%, dr 3:2) .

ЖХМС (m/z+1) 454,34 .

Стадия 2 .

В колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)метил-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат (660 мг, 1,82 ммоль, 1 экв.), добавляли ДХМ (40 мл) и реагент Десса-Мартина (802 мг, 2,4 ммоль, 1,3 экв.). После завершения реакционную смесь гасили раствором тиосульфата натрия и оставляли для перемешивания в течение нескольких минут. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ и промывали водой и насыщенным NH4Cl .

После высушивания посредством MgSO4, ее фильтровали и концентрировали досуха. Очистку проводили посредством колоночной флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-4-(гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (175 мг, выход 53%) .

ЖХМС (m/z+1) 452,23 .

Стадия 3 .

В колбу, содержащую трет-бутил-2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат (60 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.), добавляли ТГФ (5 мл) и к нему добавляли бромид (6-метилпиридин-2-ил)магния (3,2 мл, 0,80 ммоль, 0,25 М ТГФ, Rieke Metals). После окончания реакционную смесь гасили и экстрагировали EtOAc и промывали водой, насыщенным NH4Cl. После высушивания посредством MgSO4, ее фильтровали и концентрировали досуха. К неочищенному веществу добавляли ТФУ (5 мл) и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. После завершения реакции его концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (2-циклопропил-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Hбензо[d]имидазол-5-ил)(6-метилпиридин-2-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанола в виде смеси энантиомеров .

H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 7,62 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,37 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,28 (s, 0Н), 7,11 (dd, J=6,1, 2,9 Гц, 1H), 5,34 (t, J=7,2 Гц, 1H), 3,89 (q, J=6,9 Гц, 1H), 3,79 (t, J=6,8 Гц, 1H), 2,58 (s, 2Н), 2,38 (d,

- 97 J=1,4 Гц, 2Н), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,22 (d, J=1,4 Гц, 2Н), 2,01-1,69 (m, 3Н), 1,16 (t, J=5,7 Гц, 2Н) .

ЖХМС (m/z+1) 445,23 .

Пример 115 .



Pages:   || 2 | 3 |



Похожие работы:

«фигиш=^_ АФАНАСЬЕВА Светлана Геннадьевна ПРОЕКТИРОВАНИЕ И РЕАЛИЗАЦИЯ КОМПЕТЕНТНОСТНОИ ТЕХНОЛОГИИ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ ПОДГОТОВКИ СПЕЦИАЛИСТОВ ПО СВЯЗЯМ...»

«Анималистический жанр в изобразительном искусстве. Цель: расширение знаний у учащихся о разнообразии видов и жанров изобразительного искусства, а также знакомство с выдающимися произведениями этого искусства и великими мастерами.Задачи: Познакомит...»

«ГАЛЛЕРТ Дарья Николаевна СПОСОБЫ ВЫРАЖЕНИЯ КАТЕГОРИИ "ЗАПАХ" В СОВРЕМЕННОМ АНГЛИЙСКОМ ЯЗЫКЕ Специальность 10.02.04 германские языки АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата филологических наук бд:?:::з Москва Работа выполнена на кафедре английской филологии Института иностранных языков ГОУ ВПО "Московский городской педагог...»

«ПАРИЛОВА  Н адежда  Алексеевна П РОЦ ЕСС СЕМ АНТИЧЕСКОГО ОТТАЛКИВАНИЯ В РУССКИХ НАРОДНЫХ ГОВОРАХ (НА М АТЕРИАЛЕ ЗАУРАЛЬСКИХ ГОВОРОВ) 10.02.01 —  русский  язык АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук у Екатеринбург —  2006 Работа выполнен...»

«022555 B1 Евразийское (19) (11) (13) патентное ведомство ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (12) (51) Int. Cl. C02F 1/20 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента B01D 53/58 (2006.01) 2016.01.29 B01D 53/48 (2006.01) (21) C01B 17/04 (2006.01) Номер заявки C01C 1/20 (2006.01) C02F 103/36 (2006.01) (22) Дата подачи заявки C02F 101/16 (2006....»

«М И Т У П О В Зорикто Батоевич ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ СТЕНОЗОВ ГОРТАНИ У ДЕТЕЙ 14.00.35 Детская хирургия 14.00.04 Болезни уха, горла и носа АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2004. Работа выполнена в Государ...»

«Педагогический опыт работы Ведерниковой Татьяны Геннадиевны, методиста Муниципального казенного учреждения дополнительного образования детей "Лямбирский районный Дом детского творчества" Цель: "Создание единого образовательно-воспитательного пространства, обеспечивающего развитие и формирование многогран...»

«Межрегиональная конференция, проводимая в рамках XII Образовательных чтений Хвалынского района "1917–2017: уроки столетия". Духовнонравственные искания в творчестве В.Г.Распутина Автор: Строкина Ольга, учащаяся 11 класса МОУ "СОШ п. Возрождение"Научный руководитель: Тимошина Ольга Викторовна, учитель русского языка и литературы МОУ "СОШ п. В...»

«А Пояснительная записка "Источники способностей и дарований детей на кончиках их пальцев". В.А.Сухомлинский Проблема подготовки детей к школе, несмотря на свою изученность, попрежнему остается актуальной. Современная школа...»

«Нижеследующая статья отражает характерный взгляд критиков старшего поколения на постмодернистскую массовую культуру. Публикуя ее, редакция приглашает к дискуссии философов, социологов, культурологов, психологов. Следует ли тревожиться оттого, что наши дети и внуки видят мир иначе, чем мы сами? Действ...»

«Англицизмы в современном русском языке: мода или необходимость Проектная работа по английскому языку Работу выполнили: Львова Александра, ученица 8 класса; Солодкова Дарья, ученица 7 класса Руководитель работы: Панкеева Людмила Александровна...»

«025674 B1 Евразийское (19) (11) (13) патентное ведомство ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (12) (51) Int. Cl. G02B 5/20 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента G02B 5/22 (2006...»

«Директор, это звучит гордо! В преддверии праздника всех учителей, мы, конечно, задали несколько любопытных вопросов директору школы.Оксана Анатольевна, какой у Вас в детстве был любимый школьный предмет? – "Моим любимым предметом в детстве была математ...»

«ПРИМЕЧАНИЯ Из отчета пермской региональной группы Института сравнительных исследований трудовых отношений (ИСИТО), октябрь 1999 г. Из отчета екатеринбургской группы ИСИТО, апрель-июль 2000 г. Профсоюз входит в городскую Ассоциацию свободных профсоюзов Достоинство, объединяющую еще и свободный профсоюз учителей, и свободны...»

«Никитина Елена Михайловна Анималистическая образность в прозе М.А. Шолохова 1920-1930-х годов (от "Донских рассказов" – к "Тихому Дону") Специальность 10.01.01 – русская литература АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Воронеж – 2015...»

«МБОУ Богородицкая СШ Англицизмы в современном русском языке: мода или необходимость Проектная работа по английскому языку Работу выполнили: Львова Александра, ученица 8 класса; Солодкова Дарья, ученица 7 класса Руководитель работы: Панкеева Людмила Александровна, учитель английского...»

«Файзуллина Ильсюяр Ильгизовна ОНОМАСТИЧЕСКОЕ ПОЛЕ ПРАГМАТОНИМОВ СОВРЕМЕННОГО РУССКОГО ЯЗЫКА Специальность русский язык 10.02.01 АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Уф...»

«022691 B1 Евразийское (19) (11) (13) патентное ведомство ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (12) (51) Int. Cl. A61K 36/76 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента B01D 11/02 (2006.01) 20...»

«005008733 ГАСАНОВА УЗЛИПАТ УСМАНОВИА ЛЕКСИКА И СЛОВООБРАЗОВАНИЕ ХАЙДАКСКОГО ДИАЛЕКТА ДАРГИНСКОГО ЯЗЫКА 10.02.02 языки народов Российской Федерации (кавказские языки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора филологических наук 1 2Я...»

«КРАСОВСКАЯ Нелли Александровна ОРГАНИЗАЦИЯ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ДИАЛЕКТНЫХ АНТРОПОЦЕНТРИЧЕСКИХ ГЛАГОЛОВ (НА МАТЕРИАЛЕ ТУЛЬСКИХ ГОВОРОВ) 10.02.01 русский язык АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора филологических наук 2 2 АВГ 2...»

«Бурханов Виктор Владимирович Хирургическая коррекция нижних мочевыводящих путей при недержании мочи у детей 14.00.35 детская хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петерб...»







 
2018 www.lit.i-docx.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.