WWW.LIT.I-DOCX.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - различные публикации
 

Pages:   || 2 |

«Теоретические основы нарушений сердечного ритма при экстремальных внешних воздействиях 03.03.01 – физиология 03.01.02 – биофизика Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук ...»

-- [ Страница 1 ] --

Федеральное государственное бюджетное научное

учреждение «Научно-исследовательский институт

нормальной физиологии имени П.К.Анохина»

На правах рукописи

Мезенцева Лариса Валентиновна

Теоретические основы нарушений сердечного

ритма при экстремальных внешних воздействиях

03.03.01 – физиология

03.01.02 – биофизика

Диссертация

на соискание ученой степени доктора биологических наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук Сергей Сергеевич Перцов Москва – 2014 Список сокращений АВ узел – атриовентрикулярный узел СА узел – синоатриальный узел АВ задержка – задержка проведения электрического импульса в атриовентрикулярном узле СА задержка - задержка проведения электрического импульса в атриовентрикулярном узле ЭВВ – экстремальные внешние воздействия ФЖ – фибрилляция желудочков ПФЖ – пороги возникновения фибрилляция желудочков ПЖА - пороги возникновения желудочковых аритмий ЧСС – частота сердечных сокращений МНК - метод наименьших квадратов ЭГ - электрограмма ВСР – вариабельность сердечного ритма ВР - вариационный размах М(PP) - среднее значение PP интервалов М(PQ) - среднее значение PQ интервалов М(RR) - среднее значение RR интервалов SD (PP) - стандартное отклонение PP интервалов SD(PQ) - стандартное отклонение PQ интервалов SD(RR) - стандартное отклонение RR интервалов ОП - оптимальные показатели ДП - допустимые показатели ПДП - предельно допустимые показатели НП – непереносимые показатели .

Содержание Глава 1 . Введение………………………………………………………….. 5 Глава 2 . На пути к теоретической физиологии …………………………12

2.1. Историческое развитие методов анализа амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма…………………………………………12

2.2. Зарождение и развитие методов математического моделирования физиологических функций. Кибернетика и теория функциональных систем П.К.Анохина…………………………………………………………..17

2.3. Математическое моделирование сердечного ритма ……………….....25

2.4. Методология математического и компьютерного моделирования физиологических процессов…………………………… …………………....46

2.5. Устойчивость физиологических функций и методы ее оценки……….51 Глава 3 . Методика исследований………………………………………….55

3.1. Методика математического и компьютерного моделирования хаотической динамики сердечного ритма …………..………….………….55

3.2. Методика проведения экспериментов……………………………….....61

3.3. Математическое моделирование сердечных аритмий………………...69

3.4. Методы оценки устойчивости различных хаотических режимов кардиоритма. ………………………………………………………………....74 Глава 4 . Результаты исследований .

……………………………………...79

4.1. Эмоциональные стрессорные нагрузки. Переход сердечного ритма из линейного в хаотический режим.………………………………………..79

4.2. Анализ переходов между различными хаотическими режимами кардиодинамики. Двухконтурная модель.……………..………………....93

4.3. Анализ устойчивости различных режимов кардиодинамики………..106

4.4. Математическое моделирование периодики Венкебаха……………..119

4.5. Расчетно-экспериментальное исследование желудочковых аритмий, возникающих при трепетании предсердий…………………….124

4.6. Математическое моделирование мерцательной аритмии……………134

4.7. Математическое моделирование амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма при фибрилляции желудочков…....146 Глава 5 . Обсуждение результатов……………………………………….163





5.1. Методология математического моделирования. …………………....163

5.2. Различные режимы функциональных состояний сердца .

Критические точки. Прерывная и непрерывная составляющая сердечного ритмогенеза. …………………………………………………...166

5.3. Устойчивость различных функциональных состояний сердца. Экспериментальные и математические методы оценки устойчивости. ……………………………………………………………….169

5.4. Электрическая стабильность сердца и сердечные аритмии .

Устойчивость и амплитудно-временная упорядоченность сердечного ритма. Третий принцип сердечного ритмогенеза. …………… …………172

5.5. Перспективы практического применения модели. …………………..179

5.6.Ограничения модели и перспективы ее дальнейшего развития. …….181 Выводы……………………………………………………………………... 184 Список литературы………………………………………………………..187 Приложения………………………………………………………………....205 Приложение 1. Комплекс программ по математическому анализу и компьютерному моделированию сердечного ритма………………………205 Приложение 2. Копии свидетельств о Государственной регистрации компьютерных программ …………………………………………………...217 Глава 1. Введение Актуальность исследования .

История развития естествознания убедительно свидетельствует о том, что математическое описание явлений природы углубляет понимание изучаемых процессов, помогает систематизировать накопленные экспериментальные факты и сформулировать основные фундаментальные закономерности, лежащие в основе изучаемых явлений. Физика - первая наука, куда проникла математика, заложив в ней фундамент теоретического знания. Современная физиология является экспериментальной наукой, в которой накоплен большой экспериментальный материал, требующий математического обобщения. В связи с этим представляются актуальными вопросы математического обобщения экспериментальных данных, создания теоретических основ и математических моделей физиологических процессов. Направление исследований, связанное с математическим моделированием сердечной деятельности, интенсивно развивается во всем мире (Grudzinski K, Zebrowski JJ, Baranowski R.,2006; Мазуров М.Е., 2009; Мархасин В.С., Викулова Н.А., 2004; Aliev R.R.,2008; Katsnelson L.B., Nikitina L.V., 2004; Lian J, Mssig D, Lang V., 2006). Однако, несмотря на большое число публикаций по моделированию сердечно-сосудистых функций, проблема разработки теоретических основ нарушений сердечного ритма при различных экстремальных воздействиях на организм человека и животных остается открытой .

Отсутствует единая математическая теория, описывающая процессы трансформации ритма в проводящей системе сердца при частой экстракардиальной импульсации, поступающей на синоатриальный узел. До сих пор нет математической теории, позволяющей прогнозировать нарушения ритма сердца при стрессорных воздействиях различных видов (эмоциональных, болевых и др.). Отсутствует математическая теория, позволяющая рассчитывать количественные характеристики амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма при сердечных аритмиях: трепетании и мерцании предсердий, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков .

Разработка указанных проблем имеет важное не только теоретическое, но и практическое значение. Их решение позволит прогнозировать нарушения ритма сердца и возникновение сердечных аритмий при различных экстремальных внешних воздействиях, а также разрабатывать рекомендации по их профилактике и лечению .

Цели и основные задачи исследования .

В связи с вышеизложенным, целью представленной работы явилась разработка теоретических основ нарушений сердечного ритма у человека и животных при различных экстремальных воздействиях.

Исходя из цели работы, были поставлены следующие основные задачи исследований:

Изучение влияния различных экстремальных внешних воздействий 1 .

на амплитудно-временную упорядоченность ритма сердца у экспериментальных животных (кролики, крысы, собаки) .

Разработка математической модели, позволяющей оценить 2 .

устойчивость ритма сердца при различных экстремальных воздействиях .

Разработка алгоритмов и программ, позволяющих проводить 3 .

компьютерное моделирование устойчивости ритма сердца при различных экстремальных воздействиях .

Математическое моделирование амплитудно-временной 4 .

упорядоченности сердечного ритма при эмоциональных стрессорных нагрузках .

Расчетно-экспериментальные исследования процессов 5 .

трансформации ритма в проводящей системе сердца при частой экстракардиальной импульсации, поступающей на синоатриальный узел .

Разработка количественных методов и критериев оценки 6 .

устойчивости различных состояний сердца Анализ устойчивости различных режимов кардиодинамики. .

7 .

Математическое моделирование сердечных аритмий (циклы 8 .

Венкебаха, трепетание и мерцание предсердий, мерцательная аритмия, фибрилляция желудочков) .

Научная новизна работы. Разработаны и впервые применены принципиально новые теоретико-методологические подходы к расчетноэкспериментальным исследованиям сердечного ритма при различных экстремальных воздействиях. Теоретические методики реализованы практически в виде авторских алгоритмов и компьютерных программ, позволяющих с помощью вычислительного эксперимента анализировать устойчивость и амплитудно-временную упорядоченность различных режимов сердечной деятельности, начиная от нормального синусового ритма и его изменений под влиянием эмоциональных и болевых стрессорных нагрузок и заканчивая аритмиями различной степени тяжести (периодика Венкебаха, мерцательная аритмия, фибрилляция желудочков) .

Научно-практическая значимость .

Разработанные в представленном исследовании теоретикометодологические основы математического и компьютерного моделирования амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма позволяют исследовать фундаментальные механизмы, лежащие в основе регуляции ритма сердца у животных и человека .

Предложенные алгоритмы и программы компьютерного моделирования процессов трансформации ритма в сердце могут найти применение в клинической практике для анализа и прогнозирования нарушений сердечного ритма при различных внешних экстремальных воздействиях .

Разработанная методика компьютерного моделирования трепетания и мерцания предсердий позволяет раскрыть природу нерегулярностей кардиоритма при мерцательной аритмии и имеет важное практическое значение как новый неинвазивный метод визуализации предсердной активности по гистограммам RR интервалов .

Основные положения диссертации, выносимые на защиту .

Все виды нарушений сердечного ритма, включая сердечные 1 .

аритмии, имеют единую природу и могут быть описаны в рамках единой математической модели, основанной на фундаментальных закономерностях проведения электрических импульсов по проводящей системе сердца .

Разработанная в представленном исследовании математическая модель мерцательной аритмии позволяет объяснить механизмы возникновения нерегулярностей кардиоритма при трепетании и мерцании предсердий и выполнить неинвазивную визуализацию предсердной активности по гистограммам интервалов. Электрическая активность сердца при RR фибрилляции желудочков формируется в результате суперпозиции исходящих от различных групп клеток импульсных потоков с различным уровнем синхронизации между ними. Модель позволяет выполнить количественную оценку степени синхронизации эктопических пейсмекеров и теоретически рассчитать их частотные характеристики .

Постепенное возрастание силы экстремального внешнего 2 .

воздействия сопровождается не только количественными, но и качественными изменениями показателей амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма. Различным диапазонам экстремальных внешних воздействий соответствуют различные режимы функционирования кардиодинамики, переходы между которыми носят скачкообразный характер. Критическая точка перехода из линейного в нелинейный режим может быть вычислена по формуле F1кр = 1/(2КАВ), где КАВ – коэффициент, определяющий кривизну функции реституции. Нелинейные режимы кардиодинамики разделяются на 2 вида. Первый – хаос 1-й степени – режим, в котором формирование нерегулярностей определяется одним источником (атриовентрикулярный узел). Второй - хаос 2-й степени – режим, в котором формирование нерегулярностей определяется двумя источниками (синоатриальный и атриовентрикулярный узел) .

Между показателями устойчивости и упорядоченности различных 3 .

режимов кардиодинамики существует взаимосвязь: линейные режимы имеют наиболее высокие показатели устойчивости; устойчивость режима хаос 1-й степени ниже по сравнению с линейным режимом, а показатели устойчивости режима хаос 2-й степени ниже соответствующих показателей для режима хаос 1-й степени .

Концепция:

процессы ритмогенеза в сердце подчиняются трем фундаментальным принципам:

1. Принцип единства прерывной и непрерывной составляющей сердечного ритмогенеза .

Непрерывная составляющая сердечного ритмогенеза реализуется в виде постепенного снижения показателей степени упорядоченности и устойчивости кардиоритма при возрастании интенсивности экстремального внешнего воздействия. Прерывная составляющая сердечного ритмогенеза реализуется в виде существования качественно различных режимов функционирования кардиодинамики, переходы между которыми имеют скачкообразный характер .

Принцип существования критических точек, разделяющих 2 .

нормальные и патологические режимы кардиодинамики .

Первая критическая точка (F1кр) определяет границу между линейным и нелинейным режимом кардиодинамики, функциональную лабильность сердца и адаптивные возможности организма к экстремальным внешним воздействиям .

Вторая критическая точка (F2кр) определяет физиологическую границу перехода между нормой и патологией, т.е. начало необратимых патологических режимов, включая сердечные аритмии различной степени тяжести. Третья критическая точка (F3кр) определяет границу перехода между жизнью и смертью .

3. Принцип единства и универсальности законов, лежащих основе сердечного ритмогенеза при экстремальных внешних воздействиях .

Все виды нарушений сердечного ритма, включая сердечные аритмии, имеют единую природу и могут быть описаны в рамках единой математической модели, основанной на фундаментальных закономерностях проведения электрических импульсов по проводящей системе сердца. Индивидуальные и видовые структурно-функциональные различия характеристик проводящей системы сердца обусловливают различия крутизны функции реституции, функциональной лабильности и стресс-устойчивости живых организмов .

Апробация диссертации.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на:

- XXXV итоговой научной сессии «Системная организация физиологических функций» НИИ нормальной физиологии им.П.К.Анохина РАМН, Москва. 26января 2010г .

- Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы стресса», Витебск, 10-11 июня 2010г .

- Всероссийской научно-практической конференция «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» .

СПБ, 9-11 декабря 2010г .

- XXXVI итоговой научной сессии «Системная организация физиологических функций» НИИ нормальной физиологии им.П.К.Анохина РАМН. Москва. 27января 2011г .

- II Международном Конгрессе «Кардиология на перекрестке наук». Тюмень, 18-20 мая, 2011г .

- Научном семинаре cектора информатики и биофизики сложных систем кафедры биофизики биологического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова 28.04.2011г .

Международной научно-технической конференции «Физика и

- X радиоэлектроника в медицине и экологии» (ФРЭМЭ’2012). Владимир – Суздаль, 27 - 29 июня 2012 г .

итоговой научной сессии «Системная организация

- XXXVIII физиологических функций» НИИ нормальной физиологии им.П.К.Анохина РАМН. Москва. 24-25 января 2013г .

Диссертационная работа обсуждена 24.04.2014 г. на совместном заседании лабораторий ФГБУ НИИ нормальной физиологии имени П.К.

Анохина РАМН:

системных механизмов эмоционального стресса, общей физиологии функциональных систем, функциональной нейрохимии, нейрокибернетики и физиологии мотиваций .

Публикации. Результаты исследований по данной проблеме опубликованы в Российских и Международных научных журналах: всего 76 публикаций, из них 44 – в журналах рецензируемых ВАК. Зарегистрированы в Роспатенте 12 программ ЭВМ и издана 1 монография .

Глава 2. На пути к теоретической физиологии

2.1. Историческое развитие методов анализа амплитудновременной упорядоченности сердечного ритма .

Амплитудно-временная упорядоченность сердечного ритма отражает общие физиологические закономерности системной организации поведенческих актов, основывающиеся на теории функциональных систем П.К.Анохина. Они присущи всем живым организмам, функционирующим в окружении случайной внешней среды с различным соотношением детерминированной и вероятностной компоненты. Детерминированная составляющая внешней среды отражает присутствие порядка, т.е .

периодического появления тех или иных сигналов, событий. Случайная компонента отражает присутствие вероятностного аспекта, т.е. некоторый уровень хаоса. Для достижения состояния устойчивого равновесия с внешней средой живые организмы вынуждены адаптироваться к ней, т.е .

преобразовывать детерминированную и хаотическую составляющую внешней среды в детерминированную и хаотическую составляющую своего организма. Наиболее чувствительным звеном, реагирующим на различную степень амплитудно-временной упорядоченности сигналов внешней среды, является сердечный ритм .

Термин "ритм" (греч. rhythmus) это общая упорядоченность пространственно-временной организации сигналов или процессов произвольной природы. В музыке - это временная организация музыкальных звуков и их сочетаний, в стихотворной речи - это общая упорядоченность ее звукового строения. Термин "сердечный ритм" использовался именно в таком смысле. Он появился в результате аускультативного восприятия сердечной деятельности, и для его оценки использовались аналогии между сердечным ритмом млекопитающих и стихотворным размером либо музыкальным ритмом. Были попытки использования нотной записи для изображения нормального ритма сердца и многочисленных форм его нарушений (Баевский А.Г, 1990) .

Если древняя медицина владела искусством распознавания различных патологических состояний организма по непосредственному, интуитивному анализу амплитудно-временной упорядоченности пульсовой волны, то следующий этап изучения амплитудно-временной организации сердечного ритма связан с развитием объективных методов исследования электрической активности сердца .

Эти методы берут свое начало с периода позднего средневековья, когда в общественной и культурной жизни Западной Европы происходит смена схоластического мировоззрения с его опорой на авторитеты, к научному мировоззрению, основанному на точном эксперименте. Зарождение капиталистического производства в 15-17вв. стимулировало развитие точных знаний законов природы. 18-19вв. - этап бурного развития наук: механики, физики, химии, биомеханики, анатомии, физиологии и др. наук. Решающий прорыв в физиологических исследованиях был вызван открытием итальянского физика и физиолога Л.А. Гальвани (1737 - 1798) "животного" электричества, что положило начало электрофизиологии. В 1887г. Веллером записана первая ЭКГ человека, а в 1908г. А.Ф.Самойлов вводит сокращение ЭКГ, и окончательно формируется электрокардиология как самостоятельное научное направление. ХХ век развитие методов количественного анализа электрической активности сердца .

Объективная регистрация электрической активности сердечной мышцы позволила исследователям визуально наблюдать различные типы нормальных и патологических ритмов, различную степень их амплитудно-временной упорядоченности. Это - нормальный синусовый ритм, различные виды аритмий, и полностью нерегулярное чередование электрических возбуждений сердечной мышцы при наиболее высокой степени ее электрофизиологической дезорганизации - фибрилляции желудочков. До 2-й половины ХХ века эти исследования носили качественный, описательный характер. Математические методы анализа вначале либо отсутствовали совсем, либо были относительно несложные, которые можно было выполнить вручную. Но с изобретением ЭВМ и их последующим совершенствованием началось интенсивное внедрение в экспериментальную и клиническую практику математических методов обработки и анализа ЭКГ. Следующий этап количественного анализа амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма связан с началом эпохи компьютеризации (2-ая половина ХХ века) .

Первым этапом количественного анализа амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма было всестороннее изучение его статистических характеристик. Постепенное накопление результатов экспериментальных и клинических исследований одновременно с развитием математических методов анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР-методы) привело к тому, что эти методы становились все более и более универсальными вплоть до последующей их стандартизации (Heart rate variability,1996). Изменения амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма включают в себя как изменения случайной составляющей сердечного ритма, так и его детерминированной компоненты. Если методы ВРС-анализа служат для количественной оценки случайной составляющей сердечного ритма, то корреляционно-спектральные методы (Фурье-анализ) служат для количественной оценки детерминированной составляющей сердечного ритма .

Детерминированная составляющая сердечного ритма отражает наличие в нем периодически повторяющихся (волновых) процессов. Периодический, волновой характер колебаний сердечного ритма был открыт еще в 19 веке (дыхательная аритмия, волны Майера). Однако количественный анализ волновой структуры колебаний сердечного ритма стал возможным лишь после аналитических работ французского математика и физика, члена Петербургской Академии наук Жана Батиста Жозефа Фурье (1768-1830), который заложил основы теории тригонометрических рядов, позволяющей разложить произвольную функцию на гармонические составляющие и оценить вклад отдельно каждой гармоники. Заложенный им математический аппарат явился основой для последующего развития математических методов корреляционноспектрального анализа случайных процессов, которые нашли широкое применение в различных отраслях науки и техники, в том числе для количественного анализа периодических составляющих сердечного ритма. С целью унификации единиц измерения, методов регистрации и оценки спектральных показателей RR интервалов сердечного ритма эксперты Европейской ассоциации кардиологии разработали единые стандарты расчета и интерпретации оценочных показателей спектра мощности сердечного ритма (Heart rate variability, 1996) .

Следующим шагом в развитии методов количественного анализа амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма явилось применение подходов, основанных на представлениях о детерминированном хаосе. Под хаосом подразумевается нерегулярность, возникающая в детерминированной системе даже при полном отсутствии шума в окружающей среде (Мун Ф.,1990; Гласс Л., Мэки М.,1991; Умрюхин Е.А., Судаков К.В.,1997) .

Важным аспектом динамического хаоса является зависимость динамики процесса от начальных условий. Одна из основных задач теории динамического хаоса - описание и сравнительная оценка критериев относительной степени упорядоченности различных состояний исследуемой системы. Эти критерии справедливы для сложных систем различной природы: физических, химических, биологических, социологических и других. Особенно многочисленны примеры хаотических процессов в физиологических системах. Будучи макроскопическими, такие сложные системы состоят из многочисленных "элементарных" объектов, принимаемых за элементы строения. При определенных условиях в таких сложных системах имеет место процесс образования устойчивых пространственно-временных структур с различной степенью упорядоченности. По мере изменения параметров системы в ней могут происходить бифуркации - переходы между состояниями с различными уровнями организации .

Математические основы статистической и динамической теории открытых систем, изучающей процессы самоорганизации, хаотические колебания и бифуркации в сложных системах, были заложены трудами русской школы математиков: А.М.Ляпуновым (1948), Н.Н.Боголюбовым (1946) и другими. В настоящее время эти методы нашли широкое применение для анализа амплитудно-временной упорядоченности различных режимов кардиоритма .

Многие исследователи показали, что процессы, происходящие в сердце, являются проявлениями динамического хаоса (Hastings H .

M.et al, 1996, Ravelly F., Antolini R., 1992; Mironyuk O. Yu. Loskutov A. Yu., 2006). Это очень важно, т.к. осознание того, что явление принадлежит к классу хаотических, открывает новые возможности для разработки стратегий, позволяющих управлять параметрами хаоса. Понимание того, что сердечные аритмии являются результатом перехода системы миокарда к состоянию с большим значением уровня хаотической компоненты, а фибрилляция желудочков - состояние с наибольшим возможным уровнем хаоса, привело к возрастанию интереса многих исследователей к изучению хаотических процессов в сердце с целью научиться выводить систему из хаотического режима. Ключом для разработки стратегии управления хаосом является тот факт, что хаотическое движение включает в себя большое число нестабильных периодических движений (Ахромеева Т.С., Малинецкий Г.Г.,1985,1987; Мун Ф. 1990; Еськов В.М.,2005;

Еськов В.М., Кулаев С.В., Попов Ю.М., Филатова О.Е.,2006; Брагинский М.Я., Добрынина И.Ю., Добрынин Ю.В., Еськов В.М., Пикулина,2006; Малинецкий Г.Г., Потапов А.Б,2006). Хаотическая система никогда долго не остается в каком-либо одном из этих периодических движений, но постоянно переключается от одного периодического движения к другому, тем самым формируется картина случайностей. Экспериментальные методики управления хаосом в сердце были известны исследователям задолго до появления теории детерминированного хаоса. Одна из таких методик - нанесение возбуждения в определенном месте и в определенное время, при помощи которого можно управлять переходами между различными режимами кардиодинамики с различным уровнем хаотической компоненты (сердечные аритмии) вплоть до максимального уровня хаотической компоненты при фибрилляции желудочков .

В настоящее время методы, основанные на представлениях о динамическом хаосе, также широко используются в биомедицинских исследованиях (Еськов В.М., Хадарцев А.А. и др.,2003; Еськов В.М.,2006; Хадарцев А.А, В.М.Еськов, 2003, 2006). Разные режимы сердечной деятельности требуют различных математических методов их анализа. Правильный выбор адекватного математического метода анализа ЭКГ-сигнала способствует раскрытию системных механизмов нарушений сердечного ритма под влиянием внешних экстремальных воздействий .

2.2. Зарождение и развитие методов математического моделирования физиологических процессов. Кибернетика и теория функциональных систем П.К.Анохина .

На протяжении всего периода развития науки ученые занимаются разработкой моделей, описывающих свойства материального мира. Модель любого наблюдаемого в природе явления или процесса – это материальное или абстрактное (в виде рисунков, символов, математических знаков или формул), воплощение нашего представления о системе или о процессе. Можно сказать, что любая закономерность, существование которой твердо установлено экспериментально, представляет собой модель. Естественно, что объяснение наблюдаемых явлений всегда возможно лишь на уровне существующих знаний .

Поэтому модель всегда представляет собой абстракцию, которая со временем постоянно уточняется по мере развития науки и техники, появления новых экспериментальных методов и технических средств. Совершенствуя модели и расширяя области охватываемых ими явлений и процессов, мы постепенно создаем теоретические основы соответствующей отрасли науки. Физика первая наука, куда проникла математика, заложив в ней фундамент теоретического знания. Теоретическая физика в настоящее время представляет собой вполне сложившуюся самостоятельную науку, в которой обобщены и систематизированы результаты многочисленных экспериментальных исследований и сформулированы математические уравнения, описывающие основные физические закономерности. В настоящее время мы находимся на пороге возникновения новых направлений наук – теоретической биологии и теоретической физиологии. Важным инструментом построения этих наук является метод математического моделирования (Keener J., Sneyd J.,1998;

Ризниченко Г.Ю., Рубин А.Б., 1993; Братусь А. С., Новожилов А. С., Платонов А. П., 2010; Ризниченко Г.Ю., 2003, 2011) .

Сейчас физиология является экспериментальной наукой, в которой накоплен большой фактический материал, требующий математического обобщения. Первый этап моделирования заключается в выборе наиболее существенных закономерностей, обнаруженных экспериментаторами в процессе изучения данного явления, и их математической формулировке либо в виде математических формул, либо в виде систем алгебраических или дифференциальных уравнений, либо с помощью какого-либо другого математического аппарата. Следующий этап – аналитическое исследование этих уравнений, если это не слишком сложный и поддающийся аналитическому исследованию математический аппарат. Если математический аппарат сложный и сформулированные уравнения не могут быть исследованы аналитическими методами, то применяются численные методы, а в современной науке – методы компьютерного моделирования. Интенсивное проникновение методов математического и компьютерного моделирования в физиологию связано с изобретением ЭВМ и дальнейшей стремительной компьютеризацией всех отраслей наук, включая биомедицинские .

С изобретением и развитием ЭВМ связано зарождение в недрах математики, техники и физиологии новой науки – кибернетики. В 1948 году Н.Винер определил кибернетику как «управление и связь в животном и машине». (Wiener N., 1948). Физиология явилась основной биологической дисциплиной, оказавшей большое влияние на развитие кибернетики. Первая математическая модель, возникшая на основе идей кибернетики, физиологическая, созданная Н.Винером в соавторстве с физиологом А.Розенблютом. Их совместное исследование было посвящено математическому моделированию процессов проведения электрических импульсов в сердечной мышце (Винер Н., Розенблют А., 1961). В результате этих совместных исследований авторы получили не только экспериментальное подтверждение исследуемых кибернетических механизмов, но и новые детали физиологического представления о проводимости в сердечной мышце и ее регуляции .

Другим физиологом, сделавшим большой вклад в создание кибернетики, был У.Мак-Каллок. Его работы посвящены функциональной организации центральной нервной системы. Им проведен анализ информационных явлений в нервных сетях средствами математической логики, исследованы вопросы самоорганизации и надежности биологических систем (Мак-Каллок У., 1964) .

В отечественной физиологической науке кибернетические идеи получили широкое развитие в трудах известного советского ученого, академика П. К .

Анохина. Н. Винер во время своего визита в Москву в 1966 году и посещения Сеченовского института физиологии, которым руководил П.К.Анохин, признал, что работы П.К.Анохина по физиологической кибернетике намного опередили зарождение кибернетического направления в других отраслях науки (Судаков К.В., 1998). На 26-м Международном конгрессе физиологических наук (IPS) в Нью-Дели в 1974 году известный американский нейропсихолог С .

Корсон в докладе, посвященном памяти П.К.Анохина, заявил, что П.К.Анохин по праву признан основоположником физиологической кибернетики. Основные идеи П.К.Анохина - теория функциональных систем и системный подход к исследованию физиологических функций (Анохин П.К., 1973, 1998) положили начало развитию теоретической физиологии .

Среди отечественных физиологов большой вклад в развитие теоретической физиологии внесли также работы В.В.Парина, Р.М.Баевского, А.А.Ляпунова и других ученых. А.А.Ляпунов создал методологию построения математической модели физиологической системы. Он организовал в Московском университете первый в стране кибернетический семинар, в котором активное участие принимали многое ведущие физиологи. В результате работы семинара проблемами математического моделирования в физиологии заинтересовались молодые научные сотрудники, которые впоследствии работали в различных областях теоретической физиологии (Bazhan S.I., Likhoshvai V.A., Belova O.E., 1995; Romaniukha A.A., Sidorov I.A., 1993; Федоров В.И.,2007) .

В обращении руководителей двух последних Международных физиологических конгрессов 20-го века: 32-го (Глазго,1993) и 33 –го (СанктПетербург, 1997), содержатся рекомендации о необходимости дальнейшего развития теоретической физиологии (Noble D., 1993; Ito M.,1997) .

Теоретическая физиология получила развитие путем использования методов общей теории систем, теории информации, математической логики, теории автоматов, теории автоматического регулирования, теории надежности, теории распознавания образов, теории массового обслуживания и других. Но базисным фундаментом теоретической физиологии является метод математического моделирования. В научной литературе появляются публикации по теоретической биологии и физиологии. Так, в работе Фурсова П.В., Левич А.П., Алексеев В.Л.,(2003) рассматриваются вопросы, связанные с экстремальными принципами в математической биологии. В работе Зайцев А.А.,Сазонов С.В.,(2002) рассмотрены вопросы математического моделирования изменения функционального состояния живого организма в период действия внешних нагрузок. В работах Katsnelson L.B., Nikitina L.V., Chemla D., 2004, Markhasin V.S., Solovyova O.,(2005) методы математического моделирования используются для изучения механизмов электро-механического сопряжения в сердце. В исследованиях В.А.Лищука (В.А.Лищук, 1991, Лищук В.А., Газизова Д.Ш., 2007) излагается математическая теория кровообращения, и обобщается опыт применения методов математического моделирования в клинической практике в целях интенсивной терапии. Работы С.С.Симакова, Холодова и соавт. (2004, 2006) посвящены разработке динамических моделей кровообращения. В академических Институтах созданы и успешно функционируют лаборатории по развитию методов математического моделирования в физиологии.

Работа Журавлев С.Г., Ермаков В.В.,(1989) посвящена обзору научных публикаций по математической биологии, а также изложению теоретических основ проблемы идентификации биомедицинских математических моделей. В статье Нобла Д. «Биофизика и системная биология» (Noble 2010) рассматриваются направления развития D., исследований в области теоретической биологии. Автор пишет, что теоретическая биология получила известную парадигму в работах Ходжкина и Хаксли, которые сформулировали известные уравнения, описывающие проведение электрического импульса по нервному волокну. Их уравнения в настоящее время приложили к другим органам, включая сердце .

Математическому моделированию процесса возбуждения клеток миокарда и проведения электрического импульса в 1D структурах кардиомиоцитов с различной геометрией посвящены работа (Lin J, Keener JP, 2010). Показано, что клеточная геометрия является важным фактором, определяющим скорость распространения возбуждения по миокарду .

Наиболее полное изложение современных математических моделей в физиологии представлено в монографии Джеймса Кинера и Джеймса Снейда (Keener J., Sneyd J., 2001). Книга состоит из двух частей: часть первая – «Клеточная физиология», часть вторая – «Системная физиология». В части "Клеточная физиология" изложены фундаментальные принципы математического описания биохимических процессов, образования и поддержания мембранного потенциала, ионных потоков, клеточной возбудимости, динамики кальция, нервной проводимости. Вторая часть посвящена моделям отдельных систем человеческого организма. В части второй - «Системная физиология», излагаются математические модели различных функциональных систем организма – сердечно - сосудистой, дыхательной, мышечной, гормональной, мочевыделительной, а также систем зрения и слуха. Раздел, посвященный математическим моделям сердечнососудистых функций, содержит введение в электрокардиографию, математические модели возбудимости и проводимости кардиомиоцитов, описание моделей электромеханического сопряжения в сердце, автоматии клеток синоатриального и атриовентрикулярного узлов. Большой раздел посвящен математическим моделям гемодинамики и микроциркуляции. В книге приводится обширный список литературы по моделям в физиологии .

Проблемам теоретической биологии посвящена также монография А.С.Братуся и соавт.( Братусь А. С., Новожилов А. С., Платонов А. П., 2010) .

В этой книге дается изложение теории динамических систем и рассматриваются вопросы ее применения к биологии. Излагаются как теоретические, так и практические методы исследования нелинейных динамических систем, возникающих при математическом моделировании биологических процессов. Наряду с классическими математическими моделями биологии, такими как хищник-жертва Лотки-Вольтерры и Гаузе, конкуренции видов, распространения эпидемий Кермака-Маккендрика и др., в книге рассматривается большое число моделей, которые были предложены совсем недавно: модели эволюции семейств генов, распространения эпидемий в неоднородных популяциях и другие .

Теоретическая физиология является одним из важных разделов теоретической биологии и объединяет в себе интегративную и кибернетическую физиологию, а также теорию функциональных систем П .

К.Анохина. Фундаментальной основой этих наук является их математизация, основанная на системном анализе физиологических функций с помощью методов математического моделирования. Математический анализ физиологических функций содержит в себе два типа моделей: 1-й тип - модели данных и 2-й тип - модели систем. При построении модели данных не используются вовсе или используются в ограниченном объеме гипотезы о структуре моделируемой системы. Ставится задача получить математическую функцию, наиболее точно описывающую набор исходных данных. Один из вариантов такого подхода – построение статистической модели данных .

Модель берется полиномиальная, экспоненциальная, логлинейная или какоголибо другого типа. Стохастические эффекты могут не иметь физиологического смысла. В клинической практике статистические модели применяются для сравнения результатов разных вариантов лечения; в диагностике – для построения дискриминантных прямых или кривых, разделяющих точки в пространстве признаков, соответствующие различным нозологическим единицам; в терапии – для построения индексов тяжести заболевания или построения уравнения регрессии, на основе которого прогнозируется течение болезни и ведется управление лечением. При построении первого типа моделей (моделей данных) работает стандартный аппарат математической статистики и не учитываются физиологические особенности структурно-функциональной организации моделируемого объекта .

Модели 2-го типа – модели систем, в отличие от моделей данных, базируются на физиологических принципах и гипотезах о структурнофункциональной организации моделируемого объекта, а также возможных механизмах, лежащих в основе его функционирования. При формулировке модели 2-го типа используется вся известная a priori информация. Компоненты вектора состояний системы, как правило, имеют реальный физиологический смысл и своих аналогов в моделируемом объекте. Целью моделирования является проверка положенной в основании модели физиологическая гипотеза и выяснение физиологических механизмов, лежащих в основе изучаемого явления или процесса. Исследования, выполненные с применением методов математического моделирования 2-го типа, как правило, носят фундаментальный характер, а с применением методов математического моделирования 1-го типа – прикладной характер. Причем результаты анализа физиологического эксперимента с построением модели данных, как правило, служат исходным материалом для следующего этапа исследования – системного анализа этих моделей данных и построения математической модели функционирования изучаемой системы, направленного на выяснение фундаментальных физиологических механизмов, лежащих в основе ее функционирования .

Математическое моделирование сердечно-сосудистой системы началось еще в 19 веке и к настоящему времени в накоплен большой опыт в этих исследованиях.

Основные классы математических моделей следующие:

1. Математические модели электрического поля сердца .

2. Математические модели отклика артериального давления на лекарственные воздействия, предназначенные для автоматизированной фармакологической регуляции артериального давления .

3. Математические модели цепи барорефлекторной регуляции артериального давления .

4. Математические модели, описывающие движение крови по сосудам .

5. Математические модели системы кровообращения, включающие регуляцию центральной гемодинамики и микроциркуляции .

6. Математические модели проведения электрических импульсов в сердце .

7. Математическое моделирование устойчивости и амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма при различных внешних воздействиях .

8. Математическое моделирование сердечных аритмий .

Представленная работа посвящена исследованию проблемы математического моделирования сердечного ритма, и в сферу ее рассмотрения входят модели последних трех классов .

2.3. Математическое моделирование сердечного ритма .

2.3.1. Модели 1-го типа – модели экспериментальных данных .

Впервые методы математического анализа амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма были применены в работе Fleisen A., Beckman R., (1932). Авторы количественно оценивали ритм сердца с помощью статистических характеристик RR интервалов – среднего значения и среднеквадратического отклонения. Дальнейшее всестороннее изучение статистических характеристик сердечного ритма явилось первым этапом его математического анализа. Важная роль в развитии этих методов принадлежит Р.М.Баевскому (1984 -1990), который разработал методику оценки степени напряжения регуляторных механизмов разных уровней в процессе адаптации сердечно-сосудистых функций к случайным или постоянно действующим факторам внешней среды. Постепенное накопление результатов экспериментальных исследований одновременно с развитием математических методов анализа вариабельности сердечного ритма привело к тому, что эти методы становились все более и более универсальными .

Эти методы в настоящее время широко применяются в психофизиологических и клинических исследованиях (Котельников С.А., Ноздрачев А.Д., 2002; Рябыкина Г.В., Соболев А.В.,2001). Однако эти методы применимы лишь для стандартных условий функционирования кардиодинамики, когда процессы носят стационарный характер, и для их анализа используются достаточно длительные записи ЭКГ-сигнала. Они не применимы для анализа быстро протекающих внезапных нарушений сердечного ритма (экстрасистолии, пароксизмальные желудочковые тахикардии и др.), а также для анализа амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма при наиболее опасном нарушении сердечной деятельности – фибрилляции желудочков. Возникла необходимость в дальнейшем развитии математических методов анализа сердечного ритма .

Поэтому дальнейшие усилия исследователей были направлены на разработку новых методов математического анализа сердечного ритма, позволяющих количественно оценивать степень амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма для различных режимов сердечной деятельности .

В результате этих исследований были разработаны новые математические методы анализа ЭКГ-сигнала, позволяющие классифицировать состояния, характеризующиеся различной степенью амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма. В последние десятилетия прошлого века многочисленные исследования (Ravelly F., Antolini R,1992; Gusetty S, 1996;

Braun C.,1998; Makikalio T.H., Koistinen J.,1999; Dori G., Fishman S.H., BenHaim S.A., 2000) показали, что сердечный ритм содержит нелинейную составляющую, отражающую различную степень его амплитудно-временной упорядоченности. Математический анализ этой составляющей основан на методах теории детерминированного хаоса. Количественными оценками степени упорядоченности процессов в сложных системах произвольной природы являются энтропия и фрактальная размерность хаоса .

Чем больше энтропия, тем меньше степень упорядоченности исследуемого процесса. Другая характеристика степени упорядоченности исследуемых процессов – фрактальная размерность хаоса. Она определяет размерность фазового пространства, в котором концентрируются траектории системы. Впервые фрактальная размерность хаоса РD2 была введена в работе (Grassberger P., Procassia I, 1983) для характеристики нерегулярностей, возникающих в нелинейных динамических системах. Чем больше фрактальная размерность хаоса, тем выше степень нерегулярности исследуемого процесса. Ф. Равелли показал, что степень нерегулярности (фрактальная размерность хаоса) возрастает при переходе от синусового ритма к другим видам аритмий, промежуточных между нормальным ритмам и ФЖ (Ravelly F., Antolini R, 1992) .

Наивысший уровень хаоса имел место для ФЖ. Ряд исследователей при анализе амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца используют термин «динамическая сложность». Чем ниже степень амплитудно-временной упорядоченности ритма сердца, тем выше его динамическая сложность. В работе А. Гарфинкеля (Garfinkel A., 1992) была продемонстрирована сильная аналогия между динамической сложностью ФЖ и турбулентностью .

В настоящее время характеристики ЭКГ-сигнала, основанные на показателях нелинейной динамики сердечного ритма, широко используются в научных исследованиях и клинической практике (Roach D.E., Sheldon R.S.,1998;

Skinner J.E., Pratt C.M., Vybiral T.A. 1993; Sugihara G., Allan W., Sobel D., Allan K.D., 1996; Small M., Yu D. and Harrison R.G., 2000; Lipsitz L.A., 2004; ) .

В работе Vuksanovie V., Gal V., (2007) проведено сравнение традиционных показателей вариабельности ритма сердца с показателями его степени упорядоченности для оценки влияния эмоционального стресса на сердечную деятельность. На 23 здоровых испытуемых вели 5-мин. регистрацию ЭКГ в контроле и во время арифметического стресса. Оценивали ЧСС, низкочастотную и высокочастотную мощность ЭКГ-сигнала, а также степень упорядоченности и чувствительность к начальным условиям. Оказалось, что эмоциональный стресс приводит к возрастанию ЧСС и оказывает противоположное влияние на спектральную мощность. В результате усреднения общий эффект стрессорного воздействия на спектральную мощность нивелируется. В то же время, характеристики степени упорядоченности ритма сердца позволяют выявить противоположные эффекты эмоционального стресса .

Анищенко В.С. Игошева Н.Б. и соавт. (Anishenko V.S., Igosheva N.B., et al.,2001) показали, что характеристики, основанные на оценках степени упорядоченности (сложности) ритма сердца дополняют оценки, полученные с помощью традиционных методов ВСР - анализа. Авторы исследовали индивидуальные и половые различия в реакции сердечно-сосудистой системы на стрессорные воздействия.

Группу здоровых студентов (n=270) обоих полов (возраст 17-20 лет) обследовали на различные виды стрессорных нагрузок:

ментальные (арифметические), шумовые, шумовые + арифметические и экзаменационный стресс. Для оценки стрессорных реакций наряду с традиционными показателями (ЧСС и АД) рассчитывали показатель сложности – нормализованную энтропию Е / Н, где Е – энтропия, а Н – энергия системы. Результаты исследований показали, что реактивность сердечнососудистой системы зависит от вида стрессорного воздействия и пола. По показателю сложности были выявлены индивидуальные различия стрессорных реакций, и проведена их классификация на 2 типа. Результаты позволяют сделать вывод, что нормализованная энтропия может служить более информативным показателем индивидуальных различий стрессорных реакций, чем ЧСС и АД. Оригинальный подход для оценки хаотической компоненты сердечного ритма предложен в работе Пятакович Ф.А., Волков А.И., Якунченко Т.И., Цатурян А.А., (1988). Алгоритм основан на вычислении коэффициента стохастичности, который характеризует соотношение детерминированной и вероятностной компоненты .

Большой цикл работ, направленных на дальнейшую формализацию геометрических методов анализа степени упорядоченности ритма сердца на основе факторного анализа и теории графов был проведен в Нововоронежском центре подготовки специалистов для АЭС (Машин В.А., Машина М.Н., 2004) .

Авторы провели исследования, направленные на поиск наиболее информативных показателей для диагностики функциональных состояний и оценки уровня устойчивости к психоэмоциональным нагрузкам .

Обосновывается 3-х факторная структура, которая включает в себя интегральный показатель вариабельности сердечного ритма, баланс между активностью вагуса и корково-лимбических структур головного мозга, а также интегральный показатель функционирования сердечно-сосудистой системы .

Таким образом, в настоящее время направление исследований, связанное с математическим анализом сердечного ритма, т.е. построением моделей 1-го типа – моделей данных, интенсивно развивается. В литературе накоплен обширный экспериментальный и клинический материал по количественным характеристикам нелинейной динамики и вариабельности ритма сердца у человека и животных в различных экспериментальных условиях. Однако, несмотря на накопление экспериментальных фактов, до сих пор нет обобщающих эти факты математических моделей, позволяющих прогнозировать количественные значения показателей нелинейной динамики и вариабельности сердечного ритма при тех или иных внешних воздействиях .

Решение этой задачи возможно лишь на основе построения математических моделей 2 – го типа – моделей систем .

2.3.2. Модели 2-го типа – модели систем .

Как уже говорилось выше, модели 2-го типа – модели систем, в отличие от моделей данных, базируются на физиологических принципах и гипотезах о структурно-функциональной организации моделируемого объекта и возможных механизмах, лежащих в основе его функционирования. Целью моделирования является проверка положенной в основании модели гипотезы и выяснение физиологических механизмов, лежащих в основе изучаемого явления или процесса .

Первые модели такого типа возникли на основе идей кибернетики и посвящены математическому моделированию процессов проведения электрических импульсов в сердечной мышце. В модели Н.Винера и А .

Розенблюта (1961) миокард рассматривается как непрерывная среда, состоящая из множества элементов, где каждый элемент возбуждается под влиянием внешнего воздействия и передает возбуждение соседним элементам. В течение некоторого времени после возбуждения элемент невосприимчив к внешним воздействиям. Это состояние называется рефрактерностью, а время R(x), в течение которого элемент не реагирует на приходящие к нему сигналы, рефрактерным периодом. После окончания этого периода элемент возвращается в состояние покоя. Фазой f(x,t) элемента x в момент t называется время, прошедшее с момента его последнего возбуждения. Элемент находится в фазе рефрактерности, если f(x,t)R(x). Предполагается, что возбуждение от каждого возбужденного элемента распространяется с некоторой скоростью, величина которой v(x,t) функционально связана с фазой f(x,t). Возбуждение не может распространяться по областям среды, находящимся в рефрактерной фазе .

Эта модель применялась для изучения проведения возбуждения в системах различной размерности. Для случая разомкнутой, одномерной системы (одиночного волокна с двумя разомкнутыми концами) было показано, что активность в среде не может поддерживаться сколь угодно долго. Н.Винер и А .

Розенблют на своей модели воспроизвели также процесс фибрилляции. Было выведено общее выражение для закона распределения моментов активности и получены статистические условия фибрилляции .

Эту модель модифицировали И.М.Гельфанд и М.А. Цетлин (1960, 1966) .

Важным свойством предложенной ими двухмерной среды, элементы которой имеют разные периоды спонтанной активности, является механизм синхронизации. Он состоит в том, что в установившемся режиме период возбуждений любого элемента среды равен минимальному периоду спонтанной активности. Среда синхронизируется наиболее высокочастотным элементом, обладающим минимальным периодом спонтанной активности .

Такие механизмы реализуются в пейсмекерной активности синоатриального узла. С помощью модели И.М.Гельфанда и И.М.Цетлина воспроизводятся разнообразные аритмии сердца, возникающие в гетерогенных по параметрам возбудимых средах. В таких средах создаются возможности для появления ревербераторов – областей, где волна возбуждения распространяется по спирали. Появление этих спиралей может привести к полной рассинхронизации, аналогичной фибрилляции сердца .

Процессы распространения возбуждения в гетерогенных средах моделировал В.И.Кринский (1974). В его моделях было выявлено образование ревербераторов в среде, состоящей из нескольких областей с различным периодом рефрактерности. Показано, что при стимуляции такой среды последовательностью импульсов с периодом Т, меньшим, чем максимальный период рефрактерности, на границах областей возникают вихри, напоминающие картину фибрилляции желудочков сердца. Размеры этих ревербераторов могут быть сколь угодно малыми. Ревербератор в неоднородной среде имеет некоторое конечное время жизни Тж. Оно определяется соотношением периодов рефрактерности tp1 и tp2 двух однородных участков среды, примыкающих к месту возникновения вихря, и равно Тж = 1 + tв / ( tp1 - tp2), где tв – длительность времени, в течение которого элементы находятся в состоянии возбуждения .

В отличие от этого, в однородной возбудимой среде время жизни ревербератора при условии, что он уже возник, бесконечно .

Автор показал, что ревербераторы в неоднородной среде могут не только исчезать, но и при определенных условиях рождаться в разных местах среды, поэтому длительность фибрилляции желудочков зависит от процессов их гибели и рождения.

Разработанная автором модель позволяет качественно воспроизводить известные физиологические феномены:

- возможность, при определенным образом выбранном интервале между раздражениями, получить число сокращений миокарда, превышающее число внешних стимулов (феномен уязвимого периода миокарда);

- возможность дефибрилляции, т.е. прекращения фибрилляции под действием сильного электрического импульса и других физиологических феноменов .

Другим направлением исследований с использование методов математического моделирования является изучение явлений трансформации ритма в сердце и вопросов периодического блокирования импульсов (периодика Венкебаха). Явление периодического блокирования импульсов в сердце было обнаружено в 1899 году Венкебахом и в дальнейшем воспроизведена в экспериментах А.Ф.Самойлова, А. Розенблюта других исследователей. Характерная особенность этого типа сердечной патологии состоит в периодическом выпадении желудочковых сокращений при неизменном ритме предсердных импульсов. После каждого такого пропуска атриовентрикулярная задержка постепенно возрастает до тех пор, пока не наступит новый пропуск желудочкового сокращения .

Математическая модель, описывающая явления периодического блокирования импульсов в возбудимых средах различной природы (сердце, одиночные нервные волокна, нейронные сети), изложена в работе Беркинблит М.Б.(1966). В качестве элемента такой среды принимается релейный пороговый элемент с одним входом и одним выходом, характеризующийся определенным временем рефрактерности. Принимается, что порог элемента меняется по некоторому закону типа при t tpa, H(t)= при t tpa, h1(t) где tpa – абсолютный рефрактерный период. Автором рассмотрены различные режимы работы возбудимого элемента для стимулов прямоугольной и треугольной формы. Показано, что при стимуляции элемента очень короткими стимулами единственное возможное преобразование ритма – деление частоты. Частота, при которой начинаются пропуски импульсов, зависит от амплитуды стимулов. Чем больше амплитуда, тем выше критическая частота .

Если стимул обладает конечной длительностью, то возможны иные режимы работы элемента, кроме деления частоты. Их характер зависит от формы стимула. Рассмотрены две разные формы стимула: прямоугольные ( – модель) и треугольные ( - модель). Показано, что для – модели длина цикла Венкебаха, т.е. номер пропущенного импульса равен n = 1 + / (Rф – Т), где – длительность стимула, Rф – функциональный рефрактерный период элемента, Т – период стимуляции .

Математическая модель блокады АВ проведения на основе электрофизиологических экспериментов на отдельной клетке была построена Ikeda N, Hoshino K, Shirataka M, Doi K, Miyahara H, Sato T.(1990). Модель базируется на измерении зависящих от частоты свойств возбудимости клеток АВ узла (кривая восстановления возбудимости - the excitability recovery curve, ERC). Математическая модель блокады АВ проводимости формулировалась в виде нелинейного уравнения первого порядка для последовательных RR интервалов. Модель предсказала разные виды АВ проведения: нормальный ритм, блокада первой степени, несколько видов блокады второй степени, периодику Венкебаха .

Одним из частых нарушений сердечного ритма является мерцательная аритмия, возникающая вследствие трепетания или мерцания предсердий. Эти аритмии связаны с нарушением распространения возбуждения по предсердиям, в результате которого происходит функциональная фрагментация этих отделов

– одни участки сокращаются, а другие в это время находятся в состоянии расслабления (Шмидт Р.Ф., Тевс Г., 1996). При этом на ЭКГ вместо зубца Р регистрируются так называемые волны трепетания, следующие с частотой (220мин. При мерцании предсердий активность этих отделов регистрируется только в виде высокочастотных (350-600)/мин нерегулярных колебаний. Оба эти состояния сопровождаются неполной атриовентрикулярной блокадой, вследствие чего интервалы между QRS комплексами различны и чередуются нерегулярно. Желудочковые аритмии, сопровождающие трепетание или мерцание предсердий, носят название мерцательной аритмии (абсолютная желудочковая аритмия). Математическая модель мерцательной аритмии была предложена в работе Яковлев И.А., и соавт, (1975). Модель состоит из источника и приемника импульсов. Источнику импульсов сопоставляется случайная величина и некоторый закон ее распространения F(). Приемнику импульсов сопоставляется некоторое число Т0. Кроме того, приемник импульсов может находиться в двух состояниях 0 и 1. Под источником импульсов понимается любой эктопический очаг в предсердии. Случайная величина – расстояние между двумя последовательными импульсами, генерируемыми этим очагом. (они предполагаются точечными), а F()- закон распределения этой величины. Под приемником импульсов понимается весь комплекс – АВ узел – миокард. Величина Т – рефрактерность этого комплекса, а состояния 0 и 1 – соответственно рефрактерности и отсутствия рефрактерности указанного комплекса .

Модель функционирует следующим образом. Источник импульсов генерирует последовательность импульсов t1, t2,……, такую, что t(i+1)-t(i)= (i), где (i) – случайная величина, распределенная по закону F(). Каждый импульс источника без задержки попадает на вход приемника. Пусть, для определенности, в момент прихода i-го импульса приемник находится в состоянии 1. В этом случае импульс без задержки проходит на выход приемника и регистрируется как очередной импульс выходного потока приемника. Приемник импульсов при этом переходит в состояние 0 и находится в этом состоянии время Т. Если следующий импульс придет на вход приемника через интервал времени t(i+1)Т после предыдущего, то он не будет пропущен и выпадет. Вне зависимости от внешних воздействий через время Т после перехода в состояние 0 приемник самопроизвольно перейдет в состояние

1. Таким образом, по выходной последовательности источника формируется выходная последовательность приемника, которая интерпретируется как последовательность сердечных сокращений. Авторы вывели аналитическое соотношение, связывающее распределение RR интервалов с распределением межимпульсного интервала входного сигнала пейсмекера Для изучения функционирования АВ узла была предложена математическая модель ввиде интегрального уравнения, описывающего распространение волнового фронта деполяризации в различных структурах АВ узла (Malik M, Davies DW, Cochrane T, Camm AJ .

1987). В этой модели АВ узел рассматривается как линейная структура, в которой волновой фронт деполяризации распространяется только в одном направлении. Результаты сравнения модели с экспериментальными и клиническими данными свидетельствуют о том, что вышеупомянутая гипотеза функционирования АВ узла является слишком простой и не может быть применена для объяснения экспериментальных данных .

В работе Grudzinski K, Zebrowski JJ, Baranowski R. (2006) авторы применили нелинейную модель двух связанных осцилляторов – СА и АВ узлов для изучения различных аритмий, наблюдаемых у больных, страдающих различными типами полной и неполной атриовентрикулярной блокады .

В работе Lian J, Mssig D, Lang V. (2006) излагается универсальная AF-VP модель, объединяющая в себе фибрилляцию предсердий (atrial fibrillation -AF)и желудочковую импульсацию (ventricular pacing -VP), которая демонстрирует влияние взаимодействия желудочковой и предсердной импульсации на динамику RR интервалов. В этой модели АВ узел рассматривается как единое структурное образование, характеризующееся рефрактерностью и автоматией .

На нем происходит взаимодействие стохастических предсердных импульсов и желудочковой импульсации. Модель включает в себя двунаправленную задержку проведения импульсов в АВ узле и желудочках. Как рефрактерный период, так и АВ задержка зависят от их времени восстановления. В модели также учитывается электротоническая модуляция блокированных импульсов .

Проведенные исследования показали, что при определенном выборе числовых значений параметров представленная модель может объяснить основные статистические свойства RR интервалов при фибрилляции предсердий .

Показано, что частота возбуждений желудочков и характеристики АВ проведения зависят от предсердной частоты и уровня электротонической модуляции в АВ узле. Многоуровневое AF-VP взаимодействие приводит к возникновению наблюдаемых в эксперименте желудочковых аритмий .

Позднее эти же авторы (Lian J, Clifford GD, Mussig D, Lang V.,2007) разработали компьютерную модель, позволяющую генерировать расчетную последовательность RR интервалов для нормального синусового ритма, а также для трепетания и мерцания предсердий. Модель позволяет имитировать различные типы желудочковых аритмий, возникающих при частой электрической активности предсердий .

В работе Greenhut SE, Jenkins JM, MacDonald RS. (1993) излагается компьютерная модель проводящей системы сердца, предназначенная для исследования взаимодействия между искусственным пейсмекером и сердцем .

Стохастическая сетевая модель проведения электрического возбуждения в сердце состоит из пяти вертексов, каждый из которых представляет функциональный структурный элемент. Состояние деполяризации каждого вертекса определяется многомерной функцией распределения условных вероятностей электрофизиологического состояния элементов. Математическая модель АВ узла включает зависимость АВ проведения от длительности предыдущего цикла. Показано, что модель позволяет классифицировать различные желудочковые аритмии, возникающие при искусственной стимуляции предсердий, на 23 класса. Модель может быть использована при разработке индивидуальных алгоритмов работы искусственных водителей ритма в клинике, а также для анализа ЭКГ-сигнала у больных с искусственными стимуляторами сердца .

В работе (Aliev 2008) излагается математическая модель, R.R., позволяющая исследовать влияние периодической стимуляции вагусных нервов на электрическую активность центральных клеток СА узла .

Теоретически рассчитаны области синхронизации и десинхронизации, а также фазовые сдвиги при различной частоте стимуляции. Показано, что при определенных значениях частоты стимуляции возникает положительный хронотропный эффект. Обзор работ по математическому и компьютерному моделированию электрической активности сердца представлен в работе (Алиев Р.Р., 2010). В обзоре рассмотрены современные подходы и приведены примеры моделирования. Основной акцент сделан на моделировании потенциала действия и мембранных ионных токов кардиомиоцитов .

Большой цикл работ по математическому моделированию сердечного ритма посвящен математическому моделированию фибрилляции желудочков .

Относительно природы этой аритмии существовало две точки зрения. Согласно одной (гипотеза многофокусной гетеротопной автоматии), десинхронизация возбуждения при ФЖ связана с активацией латентных водителей ритма .

Согласно другой (гипотеза re-entry), ФЖ обуславливается циркуляцией возбуждения по замкнутому пути. Многочисленные исследования, проведенные в рамках этих гипотез, способствовали выяснению различных аспектов явления фибрилляции. Однако понять механизм процесса - это значит научиться управлять его параметрами, т.е. уметь переводить систему из хаотического состояния в более упорядоченное, регулировать в процессе эксперимента параметры хаоса, управлять бифуркационными процессами. Для этого в распоряжении исследователя должна быть не гипотеза, а адекватная математическая модель изучаемого явления .

Возникновение первых математических моделей ФЖ связано с появлением ЭВМ. Традиционно сложилось два подхода к моделированию процесса ФЖ .

Первый подход, микрофизиологический (клеточный) основан на предположении, что для понимания механизма ФЖ необходимо сначала изучить биофизические и биохимические процессы, происходящие в клетке, как элементарного возбудимого элемента, а затем моделировать процессы распространения возбуждения по сетям различных конфигураций, составленным из таких "элементарных" возбудимых элементов. Многочисленные математические модели, основанные на микрофизиологическом подходе (Moe G.K., Rheinboldt W.G., Abildskov J.A., 1964; Кринский В.И.,1974; Райскина М.Е., Фельд Б.Н.,1984; Courtemanche M, Glass L, Keener JP,1993; Panfilov AV, Keener показали, что в подобных возбудимых средах причиной JP.,1993) возникновения замкнутых путей проведения (re-enrty.) может служить неоднородность среды по рефрактерности. Это подтверждало предположения, высказанные ранее многими исследователями о том, что ФЖ обусловлена блужданием множества небольших волн в миокарде .

Другой, интегративный (макрофизиологический) подход основывался на интегративных характеристиках процесса (суммарная электрическая активность миокарда, пороги ФЖ, реакция миокарда на те или иные внешние воздействия) и был связан с исследованиями процессов умирания и оживления организма в ходе фибрилляции, т.е. попытками управления бифуркационными процессами в сердце. Этот подход послужил основой для разработки основных принципов электрической дефибрилляции сердца, заложенных работами отечественных ученых под рук. акад. В.А.Неговского (1986). Эти исследования остаются чрезвычайно актуальными и теперь, когда на основе новейших компьютерных технологий разрабатываются адекватные математические методы для нахождения оптимальных параметров управляющих внешних воздействий, позволяющих управлять бифуркационными процессами в миокарде (Hsia P.V., Fendelander L., Harington G., Damiano R.J, 1996; Востриков В.А.,2005) В настоящее время утвердился и третий подход к математическому моделированию процесса ФЖ - подход, основанный на анализе степени упорядоченности структурно-функциональной организации миокарда с позиций теории динамического хаоса (Panfilov A.V., Hogeweg P.,1995; Gray R.A., Jalife J., Panfilov A.V.,1995). Появились предположения о возникновении в миокарде при ФЖ роторов электрической активности, т.е. своеобразных "вихрей" возбуждений. Так, математическая модель Винфри (Winfree A.T.,1994) основана на трехмерном роторе (3D) электрической активности, который становится нестабильным, когда толщина миокарда превышает некоторый критический уровень. Автор пишет: "Несколько локальных роторов могут в совокупности напоминать фибрилляцию по виду ЭКГ и индивидуальные эпикардиальные электроды могут выявлять их индивидуальные локальные периодики". Однако эта идея является дискутируемой гипотезой. Даже наиболее совершенные системы регистрируют внеклеточные потенциалы от ограниченного числа точек, что делает демонстрацию множественных роторов затруднительной. В работе (Keener JP, 2004) автором был проведен математический анализ с помощью модели Винфри топологии дефибрилляции .

Было проанализировано, как идея Винфри о фазовых сингулярностях и локальных роторах может быть использована для объяснения реакции роторов на дефибриллирующее воздействие. Сначала с помощью 2D, а затем 3Dмодели, автор продемонстрировал процессы трансформации геометрии спиральных волн в ответ на кратковременное шоковое воздействие. Описаны условия, при которых процесс дефибрилляции может быть успешным или нет .

Однако автор приходит к заключению, что при произвольном расположении стимулирующих электродов не удается объяснить физиологический механизм процесса дефибрилляции .

Д.К.Каплан и Р.Ж.Коэн (Kaplan D.T. and Cohen R.J.,1990) попытались ответить на вопрос, принадлежит ли ФЖ к классу детерминированных хаотических систем, или же это полностью случайный процесс, т.е. шум .

Авторы изучали аттрактор системы преобразованием временной картины ЭКГ в пространственную c помощью метода задержек, когда скалярный сигнал S(t) используется для генерации m-мерного вектора S(t) = S(t), S(t-1), S(t-2),....S(t-(m-1)) где - t время задержки, выбираемое исследователем. В m-мерном пространстве этот вектор изображает временную траекторию. Траектория регулярной ЭКГ - кольцеобразная. Кольцо имеет толщину. Эта толщина вызывается наличием шума в системе на коротких интервалах анализа. В некоторых случаях, регистрируемых за несколько секунд до начала ФЖ, кольцо расщеплялось посередине, и траектория сначала вела к одной стороне расщепления, а затем к другой. Это было связано с альтернацией удвоения периода ЭКГ .

В отличие от этой регулярной картины, фибрилляция образовывала область, состоящую из спутанного клубка нитей. Для того, чтобы отличить стохастическую компоненту процесса от детерминированной, авторы рассчитывали фрактальную размерность сигнала по Грассбергеру (Grassberger P.,1983), и эту величину сравнивали с размерностью подобного случайного сигнала. Для этого брались два сигнала, которые имели одинаковые спектры мощности. Оказалось, что для сегментов, длина которых более 4-сек, разницы между сигналом фибрилляции и его рандомизированным сигналом, как правило, не было. Лишь в одном случае рандомизированный сигнал имел существенно большую размерность, чем сигнал фибрилляции. В результате авторы не смогли сконструировать модель ФЖ, которая смогла бы выявить различие между ФЖ и аналогичным рандомизированным сигналом .

Основываясь на более чувствительных методах анализа, впоследствии многие исследователи продемонстрировали наличие динамического детерминизма в процессе ФЖ (Winfree A.T.,1994; Gray R.A., Jalife J., Panfilov A.V,1995). В работе Ravelly F., Antolini R.(1992) было показано, что фрактальная размерность хаоса возрастает при переходе от синусового ритма к другим видам аритмий, промежуточных между нормальным ритмом и ФЖ .

Наивысший уровень детерминированного хаоса имел место для ФЖ. Сильная аналогия между динамической сложностью ФЖ и турбулентностью была продемонстрирована Гарфинкелем (Garfinkel A., Spano M.L., Ditto W.L., Weiss J.N.,1992). Признаком динамического хаоса являлись положительные экспоненты Ляпунова, полученные при компьютерном моделировании ФЖ .

Изучению процесса ФЖ с помощью методов компьютерного моделирования посвящены работы И.Н.Коноваловой и соавт.( Коновалова И.Н., Кобрин В.И., 1997, 1998, 1999). Авторами разработана трехмерная модель распространения возбуждения в сердечной ткани, которая последовательно базируется на кластерной природе ткани миокарда и акцентирует внимание на факторе гетерогенности в природе возникновения фибрилляции. В модели отражены индивидуальные параметры кластеров: пороговый характер возбуждения, рефрактерность, случайный характер взаимодействия, а также принципы межкластерного взаимодействия, основанные на физиологических данных. Введено понятие уровня фибрилляции, которое положено в основу количественного анализа процесса распространения возбуждения. Рассмотрена зависимость уровня фибрилляции от степени неоднородности среды. Также введены ряд других численных характеристик для описания и анализа нарушений ритма сердца. На базе математической модели создана оригинальная компьютерная программа, которая позволяет наблюдать различные аспекты процесса распространения возбуждения, а также проводить разнообразные эксперименты. Выполнены с помощью модели и обсуждаются ряд новых экспериментов, связанных с явлением фибрилляции .

В работе Zebrowski JJ, Grudziski K, Buchner T, Kuklik P, Gac J, Gielerak G, Sanders P, Baranowski R (2007) излагается модель нелинейного осциллятора, которая позволяет воспроизводить форму импульса, рефрактерный период и порог чувствительности фазы реполяризвции потенциала действия истинного пейсмекера сердца. Фазовое пространство осциллятора содержит стабильный узел, гиперболическое седло и нестабильный фокус. Модель воспроизводит такие явления, как снижение вариабельности сердечного ритма с возрастанием симпатической активности, различные виды блокады в сердце, асистолию, различные нарушения синусного ритма. Паузы в синусовом ритме возникают при одиночных внешних импульсах, попадающих в уязвимую фазу потенциала действия (например, суправентрикулярная эктопия). Два осциллятора, связанных однонаправлено и асимметрично, позволяют воспроизводить изменения вариабельности сердечного ритма у больных с синоатриальной блокадой различной степени и полной АВ блокадой (АВ блок третьей степени). Дальнейшее развитие модели предполагает введение пространственного распределения осцилляторов, открывающее перспективы воспроизведения функций СА и АВ узлов, включая их анатомическую структуру .

М.Е.Мазуров (2009) разработал математическую модель регуляции ритма сердца с точки зрения теории синхронизации релаксационных систем .

Основные механизмы управления включают ускорение фазы медленной диастолической деполяризации (МДДП) при формировании единого ритма;

регуляцию путем непрерывного суммарного увеличения фазы МДДП, а также последующую синхронизацию посредством изменения задержки МДДП .

Обсуждаются вопросы перспектив применения методов математического моделирования для изучения физиологических механизмов регуляции сердечного ритма .

В работе Zebrowski JJ, Kuklik P, Buchner T, Baranowski R. (2009) излагается одномерная модель, объединяющая предсердия с СА и АВ узлами .

Предполагается, что каждый из узлов состоит из 15 диффузно связанных элементов, составляющих цепь осцилляторов Ван Дер Поля, Модифицированные осцилляторы Ван Дер Поля способны воспроизводить основные физиологические свойства сердечной ткани: рефрактерный период, фазовые характеристики потенциала действия и способность к изменению частоты потенциала действия. Активность обеих ветвей автономной нервной системы может быть введена в модель в упрощенном виде. Модель позволяет изучать влияние величины скорости проведения потенциала действия в узлах на межимпульсные интервалы (по аналогии с RR интервалами), влияние дыхательных волн и одиночного глубокого вздоха на ритм сердца а также скрытое проведение импульсов по предсердию .

Для изучения вопроса о том, как спектральный анализ RR интервалов сердечного ритма отражает изменения параметров, характеризующих работу сердечно-сосудистой системы, Magosso E, Ursino M. (2004) использовали математическую модель, описывающую быстрые перестроечные процессы регуляции сердечно-сосудистых функций. Модель включает пульсирующее сердце, системный и легочный круги кровообращения, механические респираторные влияния на показатели гемодинамики, две группы рецепторов (артериальные барорецепторы и легочные рецепторы), симпатические и вагусные эфферентные пучки, некоторые удаленные эффекторы и низкочастотный вазомоторный шум. Исследования показали, что спектральная мощность кардиоритма обнаруживает высокочастотный (HF) пик, синхронный с дыхательным (0,2Гц), и более низкочастотную компоненту (LF), равную приблизительно 0,1 Гц. Модель позволяет дать качественную интерпретацию изменений показателей вариабельности сердечного ритма при различных нарушениях сердечно-сосудистых функций .

Таким образом, в настоящее время направление исследований, связанное с математическим моделированием сердечного ритма, интенсивно развивается .

Предложено большое количество математических моделей, описывающих различные нарушения сердечного ритма и его регуляцию в норме и под влиянием различных экстремальных воздействий.

Однако, несмотря на большое разнообразие математических моделей сердечной деятельности, при моделировании сердечно-сосудистой системы возникает целый ряд проблем:

Отсутствие преемственности в разработке моделей .

1 .

Многочисленность несвязанных подходов .

2 .

Несравнимость моделей между собой .

3 .

Отсутствие единой методологии математического моделирования .

4 .

Трудность выделения наиболее существенных элементов и общих 5 .

соотношений, причем в такой форме, которая позволила бы получить описание исследуемых процессов различной детальности, объема и специфики .

Кроме того, основной недостаток существующих в настоящее время математических моделей – отсутствие основного этапа математического моделирования – идентификации модели. Это означает, что результаты моделирования проверяются на соответствие реальным экспериментальным данным только качественно. Нет их количественного сопоставления, позволяющего переходить к следующим этапам математического моделирования – уточнению и совершенствованию модели, доведению ее до уровня максимально полного количественного описания экспериментальных данных. В конечном итоге, модель должна быть тонким инструментом, позволяющим исследовать то, что недоступно экспериментатору, с целью выявления механизмов, лежащих в основе изучаемых процессов .

В настоящее время отсутствуют математические модели ритмогенеза в сердце, удовлетворяющие всем сформулированным выше требованиям .

Отсутствуют модели, позволяющие количественно рассчитывать теоретические характеристики вариабельности RR интервалов у человека и животных при стрессорных воздействиях. Отсутствует математическая теория, позволяющая предсказывать количественные характеристики амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма при сердечных аритмиях: трепетании и мерцании предсердий, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков .

Несмотря на значительное число экспериментальных данных, до сих пор нет обобщающих полученные результаты математических моделей, позволяющих рассчитывать и прогнозировать количественные значения показателей амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма при экстремальных внешних воздействиях. Вместе с тем, эта задача важна как для понимания общих механизмов регуляции сердечного ритма, так и для разработки диагностических критериев и методов лечения аритмий сердца. Одним из путей выяснения механизмов, лежащих в основе изучаемых физиологических процессов, является применение 2-го этапа математического моделирования, т.е. переход от модели 1-го типа – модели данных к модели 2-го типа – модели систем .

Такая методология экспериментально-расчетных исследований объединяет в себе 6 четко обозначенных стадий:

1. Проведение физиологического эксперимента .

2. Математический анализ экспериментальных данных и построение модели данных .

3. Математическое моделирование изучаемого явления – построение модели 2го типа – модели систем

4. Идентификация математической модели .

5. Дальнейшая доводка и совершенствование модели с целью определения условий максимального соответствия между экспериментальными и рассчитанными с помощью модели данными .

В настоящее время в литературе можно найти много примеров математического анализа сердечного ритма (моделей 1-го типа), часть из них была уже описана в настоящем обзоре. Научных публикаций по математическому моделированию сердечного ритма и сердечных аритмий с применением моделей 2-го типа гораздо меньше, чем моделей 1-го типа. Но расчетно-экспериментальные исследования, сочетающие в себе одновременно и эксперимент и модель, выполненные по вышеописанной методологии, на данный момент времени отсутствуют .

В настоящее время проблема компьютерного моделирования физиологических процессов вообще и сердечного ритма в частности находится на самой начальной стадии развития. Не разработаны ее теоретикометодологические основы, основные требования к разрабатываемым программным продуктам, к их систематизации, организации возможности их взаимодополнения, уточнения и совершенствования на основе новых экспериментальных данных, разработке единых требований к идентификации моделей и т.д .

Таким образом, возникает необходимость в создании методологических основ математического и компьютерного моделирования физиологических систем вообще и сердечного ритма в частности и разработке на их основе программного продукта, который бы позволял быстро и эффективно создавать расширяемые математические модели различных функциональных систем организма. Истинность теории проверяется не только по ее способности к обобщению в рамках одной концепции качественных и количественных экспериментальных данных, но и возможностью предсказывать новые явления, в том числе их статические и динамические свойства и закономерности. Такая теория должна базироваться на математических моделях 2-го типа, удовлетворяющих критериям их математической идентификации. Направление исследований, связанное с разработкой таких моделей, является чрезвычайно актуальным, так как именно оно является фундаментальным базисом для выяснения физиологических механизмов изучаемых явлений и построения основ теоретической физиологии .

2.4. Методология математического и компьютерного моделирования физиологических процессов .

Одним из подходов к изучению закономерностей, лежащих в основе функционирования сложных систем произвольной природы, в том числе физиологических, является метод математического моделирования .

Основной принцип математического моделирования сложных систем – принцип оптимальности (Балантер Б.И., Ханин М.А., Чернавский Д.С.,1980) .

Это означает, что модель должна быть максимально простой, т.е. содержать минимальное число переменных (и, следовательно, уравнений), а также сравнительно простые связи между переменными. Сравнительно простые нелинейные модели содержат богатые возможности описания нетривиальных явлений, а сложные модели, содержащие большое число переменных, как правило, не позволяют провести качественный анализ и поэтому оказываются практически бесполезными. По существу построение оптимальной модели представляет собой то, что понимается под системным подходом. При построении оптимальной модели возникает две задачи .

Первая – прямая задача или задача синтеза. Вторая – обратная задача, или задача анализа (Горбань А.Н., Дунин-Барковский В.Л.,1998). Суть прямой задачи состоит в том, что выходные переменные, характеризующие состояние анализируемого процесса, рассчитываются с использованием моделирующего алгоритма, исходя их заданных значений входных параметров и начальных условий. Математическая модель процесса представляет собой алгоритм аналитического решения системы уравнений, заложенной в модели .

Компьютерная модель процесса представляет собой алгоритм решения системы уравнений, заложенной в модели, реализованный на компьютере. Метод математического и компьютерного моделирования является важным инструментом познания механизмов, лежащих в основе исследуемых физиологических процессов .

Обратная задача математического моделирования (анализ), формулируется как задача нахождения исходных параметров и алгоритма модели, исходя из экспериментальных характеристик исследуемого физиологического процесса (например, вариабельности ритма сердца). Эта задача в сущности означает выявление механизмов, лежащих в основе изучаемого процесса. Решение обратной задачи математического моделирования оказывается более сложным, чем решение прямой задачи, так как обычно обратные задачи относятся к классу некорректных. В настоящее время решение слабо некорректных и умеренно некорректных задач – бурно развивающаяся область теоретической и прикладной математики, так как эти задачи имеют широкое практическое применение в различных отраслях естественных и технических наук .

При построении модели важную роль играет процесс ее идентификации, т.е. решение задачи определения численных значений параметров, входящих в уравнения. Различают теоретическую и практическую идентифицируемость модели (Журавлев С.Г., Ермаков В.В.,1989). Модель называется теоретически идентифицируемой, если все параметры модели могут быть однозначно восстановлены по известным сигналам на выходе системы. Сигналы на входе и выходе предполагаются известными точно, причем входной сигнал управляемый и на него не налагается ограничений. Теоретически идентифицируемая модель может оказаться практически не идентифицируемой из-за неизбежных погрешностей в измерении входного и выходного сигнала, ограничений на амплитуду или возможность управления сигналом на входе, ограничений на продолжительность наблюдений за системой и т.п .

Теоретическая идентифицируемость параметров зависит только от структуры модели, поэтому ее называют структурной идентифицируемостью .

Формулировка и построение окончательной математической модели изучаемого явления – это, как правило, длительный процесс постоянного совершенствования модели, направленный на достижение максимального количественного соответствия между расчетными и экспериментальными данными. Первый этап математического моделирования – выбор теоретической структуры модели. Теоретическая структура модели выбирается исходя из имеющихся знаний о физических, физиологических и др. законах, которым подчиняется моделируемый объект. Далее из всевозможных моделей с учетом ограничений на область приложений и цели моделирования выбирается одна .

Это первое, как правило, упрощенное, линейное приближение. После этого разрабатывается план проведения экспериментов, направленных на проверку качественного совпадения между моделью и экспериментом. Если модель прошла эту проверку, то разработчик приступает к следующему шагу - расчету методом математического или компьютерного моделирования количественных характеристик изучаемого явления и их проверке на соответствие экспериментальным данным. С этого момента начинается процесс уточнения и совершенствования модели. Этот процесс постепенного уточнения модели, как правило, является длительным экспериментально-расчетным исследованием, проводимым физиологами - экспериментаторами совместно с математикамиразработчиками модели. Это – своего рода экзамен, проверка модели, который она может выдержать, а может и не выдержать. Если результаты экзамена оказываются неудовлетворительными, модель отклоняется, и снова повторяется процедура построения модели, начиная с этапа расширения подмножества допустимых моделей. Модель, успешно выдержавшую и последнее испытание, принимают в качестве окончательной .

Современные математические модели сердечной деятельности с необходимостью являются компьютерными моделями, т.к. исследование в силу их сложности проводится в основном с помощью компьютера. Одним из требований к таким (реализованным на компьютере) моделям является организация возможности быстрого развития модели, так как модель постоянно развивается, появляются новые экспериментальные данные, пересматриваются модели уже существующих подсистем, добавляются новые подсистемы регуляции тех или иных физиологических функций. Кроме того, поскольку компьютерная модель может быть использована для расчета задач различной вычислительной мощности, то желательно обеспечить переносимость компьютерной модели, т.е. возможность ее работы на компьютерах с различными вычислительными мощностями. Причем такой программный продукт должен быть доступен для пользователя-физиолога, который не владеет в полной мере современными средствами программирования и численными методами .

Таким образом, возникает необходимость в создании методологических основ математического и компьютерного моделирования сердечного ритма и разработке на их основе программного продукта, который бы позволял быстро и эффективно создавать расширяемые математические модели различных режимов кардиодинамики, начиная от нормального синусового ритма и кончая аритмиями различной степени тяжести. Построение оптимальной математической и компьютерной модели нарушений сердечного ритма при экстремальных внешних воздействиях особенно актуально в связи с тем, что с модель существенно расширяет возможности экспериментальных исследований. Если в физике экспериментатор имеет дело с объектами неживой природы, с которыми можно проводить какие угодно эксперименты, здесь нет никаких этических норм, то в физиологии и биомедицине на эксперименты накладываются много ограничений. Например, экспериментировать с влиянием различных экстремальных воздействий на сердечную деятельность человека, изучать возникновение стресс-индуцированных сердечных аритмий различной степени тяжести, включая фибрилляцию желудочков, очевидно, невозможно. Эксперименты на животных – тоже очень ограничены .

Проведение реальных физиологических экспериментов на животных дорого .

Это требует дорогостоящего оборудования, больших трудозатрат высококвалифицированных ученых-экспериментаторов, большого времени для накопления достаточного статистического материала. Оптимальная математическая модель позволяет заменить реальные физиологические эксперименты - вычислительными экспериментами, выполненными с помощью ЭВМ. Их возможности очень широки и порой они могут дать исследователю больше информации, чем реальные физиологические эксперименты .

Вычислительные эксперименты лишены тех недостатков, которые присущи реальным физиологическим экспериментом. С помощью вычислительных экспериментов можно изучать влияние сколь угодно больших стрессорных нагрузок на организм человека, набирать сколь угодно большой статистический материал (число опытов – 1000, 10000 и т.д.). Построение оптимальной математической и компьютерной модели физиологического явления означает построение теоретических основ этого явления. Оптимальная модель позволяет с помощью вычислительных экспериментов не только воспроизводить реальный физиологический эксперимент, но также предсказывать новые факты, прогнозировать последствия различных экстремальных воздействий. Несмотря на широкое применение методов математического и компьютерного моделирования для анализа сердечно-сосудистых функций, моделей, удовлетворяющих критерию оптимальности, практи Проблема разработки теоретических основ нарушений сердечного ритма при различных экстремальных воздействиях на организм человека и животных вплоть до настоящего времени остается открытой. Отсутствует математическая теория, описывающая процессы трансформации ритма в проводящей системе сердца при частой экстракардиальной импульсации, поступающей на синоатриальный узел. Отсутствует математическая теория, позволяющая предсказывать нарушения ритма сердца при стрессорных воздействиях различных видов (эмоциональных, болевых и др.). Отсутствует математическая теория, позволяющая предсказывать количественные характеристики амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма при сердечных аритмиях: трепетании и мерцании предсердий, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков. Поэтому проблема математического моделирования нарушений сердечного ритма при различных экстремальных воздействиях актуальна и имеет не только теоретическое, но и практическое значение. Настоящая работа посвящена разработке методологического, математического и программного обеспечения, направленного на решение данной проблемы. Работа основана на применении методов дискретной математики и построении реккурентных моделей. Новизна используемых методологических подходов заключается в использовании расчетноэкспериментальных методов, заключающихся в объединении теоретических расчетных исследований с реальными физиологическими экспериментами и разработке методов, позволяющих осуществлять поиск оптимального варианта модели, при котором имеет место наилучшее соответствие между результатами теоретических исследований и физиологических экспериментов .

2.5. Устойчивость физиологических функций и методы ее оценки .

Одним из важных вопросов, возникающих при исследовании биологических систем, является вопрос об их устойчивости и этой проблеме посвящены многочисленные исследования (Ризниченко Г.Ю., 2002; Братусь А .

С., Новожилов А. С., Платонов А. П.,2010; Keener J. and Sneyd J, 2001; Moser M., Penter R., Fruehwirth M.; Kenner J, 2006). Устойчивость, стабильность универсальные понятия, используемые в различных сферах человеческой жизни, начиная от бытовых (устойчиво научился ходить ребенок, устойчиво работает та или иная бытовая техника). В медицине понятие «устойчивость»

употребляется для обозначения степени тяжести состояния больного:

«стабильное», «стабильно тяжелое» и т.д. В психологии - для обозначения людей с «устойчивой» и «неустойчивой» психикой. В физике под «устойчивостью движения» понимается способность движущейся механической системы не отклоняться от траектории при незначительных случайных воздействиях. Устойчивостью движения должны обладать автомобиль, самолет, снаряд, ракета и др. Анализ различных определений понятия «устойчивость» и классификацию систем по типам устойчивости можно найти в монографии 2010). В монографии (В.В.Артюхов, рассматриваются виды устойчивости, связанные с такими понятиями, как инерционность, симметрия, адаптивность, гомеостаз. Автор приводит 38 различных определений понятия «устойчивость» и дает еще одно, собственное определение: устойчивость – это свойство системы С совпадать по признакам {П } до и после изменений { И } вызванных действием комплекса факторов {Ф} .

Строгие математические определения понятия «устойчивость» берут начало от изучения устойчивости движения механических систем. Движение любой механической системы зависит от действующих сил и начальных условий, исходя из которых, можно теоретически рассчитать, как будет двигаться система. Движение, соответствующее этому расчёту, называется невозмущённым. Но на практике истинные значения начальных условий обычно изменяются из-за влияния внешних случайных возмущений .

Движение, которое система будет совершать при наличии этих возмущений, называется возмущённым движением. Если при малых начальных возмущениях характеристики движения всё последующее время мало отличаются от невозмущённых, движение называется устойчивым. Если же характеристики движения со временем будут всё более и более отличаться от невозмущённых, то движение системы называется неустойчивым. Эти определения соответствуют определению устойчивости движения по А. М .

Ляпунову, который заложил основы точной математической теории устойчивости механических систем. На практике эта теория может быть применима не только к механическому движению, но и к любым другим сложным системам, поведение которых может быть описано с помощью дифференциальных уравнений. Наиболее широко используется классические методы оценки устойчивости в технических системах, и, в частности, при проектировании систем автоматического управления. Для нормального функционирования таких систем необходимо, чтобы система была устойчивой, так как в противном случае в ней возникнут большие ошибки .

В отличие от механических, в биомедицинских системах мы сталкиваемся с невозможностью применения к ним математических методов оценки устойчивости, так как в большинстве случаев нам не известны дифференциальные уравнения, описывающие их состояние. По этой причине изучение вопросов устойчивости физиологических функций с применением строгих математическое методов и критериев чрезвычайно ограничено .

Несмотря на это, понятие «устойчивость физиологических функций» широко применяется физиологии. Оно получило широкое распространение одновременно с проникновением в физиологию кибернетических идей и сформулированного П.К.Анохиным принципа саморегуляции и системного подхода к изучению физиологических функций. Согласно этому принципу, «отклонение результата деятельности функциональной системы от уровня, обеспечивающего нормальный метаболизм, немедленно вызывает цепь центрально-периферических процессов, направленных на восстановление оптимального уровня данного результата. Именно благодаря динамической саморегуляторной деятельности различные функциональные системы определяют необходимую для нормальной жизнедеятельности устойчивость метаболических процессов и их уравновешенность с внешней средой». Эти идеи положили начало разработке количественных методов оценки устойчивости физиологических функций. Первоначально это были экспериментальные методы. В частности, были предложены экспериментальные методы оценки устойчивости животных к стрессорным нагрузкам по суммарному индексу поведенческой активности в тесте «открытое поле» (Коплик Е.В., Горбунова А.В., Салиева Р.М.,1995). Оценка стресс-устойчивости и разделение животных по поведенческим критериям на группы «стресс-устойчивых» и «стресс-предрасположенных» осуществляется с помощью показателя «индекс активности» в тесте «открытое поле», рассчитываемого по таким параметрам, как латентные периоды первого движения и выхода в центр, периферические и центральные амбуляции, число исследованных объектов, время грумминга, уринация и дефекации .

Устойчивость к стрессорным воздействиям сердечно-сосудистых функций и электрическую стабильность сердца сначала оценивали по ЧСС, виду зубцов ЭКГ-сигнала и появлению различных аритмий. Позднее Макарычевым В.А. и соавт. (1979) был предложен количественный критерий, позволяющий оценивать электрическую стабильность сердца по порогам возникновения желудочковых аритмий (ПЖА) и фибрилляции желудочков (ПФЖ). Чем выше ПФЖ, тем выше электрическая стабильность сердца. Помимо ПФЖ, для оценки электрической стабильности сердца были предложены и другие критерии (Malkin R.A., Sousa J.J., Ideker R.E.,1997). Это ULV (upper limit to the vulnerability) - верхний предел уязвимости миокарда к ФЖ (порог уязвимости) и DF - порог дефибрилляции. Чем выше ULV и DF, тем ниже электрическая стабильность сердца. Но эти методы могут использоваться лишь в научноисследовательских целях при проведении экспериментов на животных. В то же время нужды практической медицины ставят врачей перед необходимостью иметь в распоряжении точные методы оценки индивидуальной устойчивости различных функциональных состояний пациентов и прогнозирования вероятностей переходов в неустойчивые состояния и патологические режимы .

Поэтому разработка количественных методов оценки индивидуальной устойчивости физиологических функций к экстремальным внешним воздействиям имеет важное не только теоретическое, но и практическое значение. В настоящей работе были использованы как экспериментальные методы оценки электрической стабильности сердца с помощью ПФЖ и ПЖА, так и впервые применены разработанные нами (Мезенцева Л.В, 2014) математические и компьютерные методы оценки устойчивости различных состояний кардиодинамики .

Глава 3. Методика исследований .

3.1. Методика математического и компьютерного моделирования хаотической динамики сердечного ритма Известно, что потенциальным источником сердечных аритмий при ЭВВ является чрезмерная активация симпатических нервов (Barton D.A., Dawood T, Lambert E.A., et al, 2007). Доказанной также считается связь между повышенным уровнем симпатической активности и возникновением фибрилляции желудочков сердца (Schwartz P.J., Priori S.G., 1990) .

Экспериментальные исследования, выполненные на крысах (Sgoifo A, De Boer SF, Buwalda B, Korte-Bouws G, Tuma J, Bohus B, Zaagsma J, Koolhaas JM., 1998) также показали, что крысы с повышенной активностью симпатической нервной системы являются более уязвимыми к возникновению сердечных аритмий и, соответственно, менее стресс-устойчивыми, чем крысы с более высоким уровнем парасимпатической составляющей регуляции сердечного ритма. Таким образом, экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что стрессорные и другие экстремальные воздействия сопровождаются повышенной активацией симпатических нервов и, соответственно, повышением частоты внешней экстракардиальной импульсации, поступающей на синоатриальный узел. Поэтому при разработке математической модели в представленном исследовании под экстремальными внешними воздействиями подразумевлись такие виды воздействий, которые сопровождаются поступлением внешней экстракардиальной импульсации на синоатриальный узел. Эти воздействия могут быть как искусственные, задаваемые экспериментатором, так и естественные, возникающие вследствие физиологической реакции организма на различные виды воздействий. При проведении расчетов мы исходили из установленных многочисленными экспериментальными исследованиями фактов (Esler M., Schwarz R., Alvarenga M., 2008; Barton D.A., Dawood T, Lambert E.A., et al, 2007; Esler M., Lambert E .

свидетельствующих о том, что чем сильнее Alvarenga M., 2008), экстремальное внешнее воздействие, тем выше частота экстракардиальной нервной импульсации, поступающей на вход СА узла .

Математическая модель основывается на базовых характеристиках проводящей системы сердца: задержках проведения и периодах абсолютной и относительной рефрактерности СА и АВ узлов. (Де Луна,1993; Шмидт Р., Тевс Г., 1996). На рис.1 показана схема распространения возбуждения, генерируемого пейсмекером синоатриального (СА) узла .

Рис.1. Распространение электрического возбуждения в различных структурах сердца .

Обозначения: П – предсердия; Ж – желудочки; rСА - абсолютный рефрактерный период СА узла; rАВ - абсолютный рефрактерный период АВ узла; Z СА - задержка проведения в СА узле; Z АВ – задержка проведения в АВ узле; Т – интервал времени между возбуждениями СА узла .

Исходя из этой схемы, интервалы между последовательными возбуждениями желудочков определяются следующими величинами:

- длительностью интервала Т между возбуждениями СА узла;

- величиной задержки в СА узле Z СА;

- абсолютным рефрактерным периодом СА узла r СА;

- величиной задержки в атриовентрикулярном (АВ) узле Z АВ;

- абсолютным рефрактерным периодом АВ узла rАВ .

Задержка проведения Z ( t ) зависит от длительности интервала тестирования (t), т.е. времени между тестирующим импульсом и предыдущим возбуждением желудочков и эта зависимость может быть аппроксимирована кусочно-гиперболической функцией Z(min) при K/ Z(min) t K / t при r t K/ Z(min) Z(t)= (1) При t r импульс выпадает. Здесь r = r(abs) – абсолютный рефрактерный период СА или АВ узла соответственно; Z(min) – минимальное значение задержки; К – постоянная, характеризующая крутизну функции Z( t ) .

Учитывая, что интервалы между возбуждениями, поступающими на вход АВ узла, определяются частотой возбуждений СА узла и задержкой проведения в СА узле, а частота возбуждений СА узла, в свою очередь, определяется собственной частотой пейсмекера плюс поступающими возбуждениями f 1 ( t ), f2 ( t ),………….f k ( t ), исходящими из различных уровней регуляции сердечного ритма (центральный, нейровегетативный, дыхательный, гуморальный и др.), в общем виде математическая постановка задачи может быть сформулирована следующим образом:

По известным входным воздействиям f ( t ), f2 ( t ),………….f ( t ), 1 k

–  –  –

предыдущего (RR n ) :

Zn T - K/ Z(min) Z (min), (3) K / (T – Zn), T - K/ Z(min) Zn T – r Z n+1 = RR n+2 - RR n+1 = Z n+2 - 2 Z n+1 + Z n (4) Здесь Z величина задержки в СА или АВ узле; r = r(abs) – абсолютный рефрактерный период СА или АВ узла соответственно; Z(min) – минимальное значение СА или АВ задержки. Математическое моделирование осуществлялось в два этапа: первый этап – одноконтурная модель регуляции сердечного ритма, когда выходная последовательность RR интервалов определяется одной функцией f ( t ), задающей входную экстракардиальную импульсацию, и одной обобщенной функцией задержек Z(t) без разделения на задержки проведения в синоатриальном Z СА ( t ) и атриовентрикулярном Z АВ (

t ) узлах. Второй этап - двухконтурная модель регуляции сердечного ритма, с разделением задержек на Z СА ( t ) и Z АВ ( t ) .

Количественные характеристики входной экстракардиальной импульсации задавались различными, в зависимости от целей и задач моделирования. Были исследованы периодические входные воздействия, стохастические входные воздействия, а также нерегулярные по частоте и амплитуде сигналы, моделирующие фибрилляцию предсердий и желудочков. Периодическая экстракардиальная импульсация, поступающая на вход синоатриального узла, рассматривалась в разделе, посвященном изучению влияния эмоциональных стрессорных нагрузок на вариабельность сердечного ритма. Стрессорная нагрузка моделировалась периодической экстракардиальной импульсацией, поступающей на вход синоатриального узла, причем предполагалось, что величина стрессорной нагрузки (f) пропорциональна частоте входной экстракардиальной импульсации f = kF, (5) где F = 1/T – частота входной импульсации, T – период входной импульсации, к – коэффициент пропорциональности .

В разделе, посвященном компьютерному моделированию сердечных аритмий исследовалось как периодические, так и стохастические входное воздействие. Стохастические входные воздействия задавалось в разделах, посвященных математическому моделированию мерцательной аритмии и фибрилляции желудочков, а периодические – в разделах, посвященных математическому моделированию периодики Венкебаха и желудочковых аритмий, сопровождающих трепетание предсердий .

Компьютерное моделирование проводилось с помощью специально разработанных нами компьютерных программ, входящих в авторский комплекс CHAOS ver. 3.0., работающий в среде Windows XP. Входящие в этот комплекс программы подразделяются на программы, предназначенные для компьютерного моделирования амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма (MOD1K, MOD2K), программы, предназначенные для математического анализа сердечного ритма по результатам вычислительных и физиологических экспериментов и (CHAOS, PAINCARD, PainRRdig) программы, предназначенные для моделирования сердечных аритмий (MODAF, MODMER, MODVF). Все программы написаны на языке: C++ в среде Visual Studio и предназначены для работы в среде Windows XP на персональных компьютерах типа IBM PC .

Особенностью программы является использование MOD1K одноконтурной модели проводящей системы сердца, основанной на обобщенных характеристиках этой системы. Программа позволяет изучать устойчивость и амплитудно-временную упорядоченность ритма сердца при различных видах экстракардиальной импульсации, поступающей на синоатриальный узел. Входными переменными служат: длительность периода входной импульсации (Т), характеристики кривой задержек Z(min) и К, абсолютный рефрактерный период АВ узла r(abs) = r. Программа позволяет рассчитывать временной ряд последовательных RR интервалов RR[i], I =1, 2,…..N и характеристики его амплитудно-временной упорядоченности по заданным характеристикам входного экстракардиального воздействия и начальным условиям. Расчеты всех величин проводились в условных единицах .

Важным моментом в проведении расчетов является выбор начальных условий, поскольку от начальных условий критически зависит и длительность переходного процесса, и характеристики степени нерегулярности RR интервалов. Начальные условия для всех видов входных воздействий были одинаковыми: Z (0) = Z (min), RR (0) = T. Такой выбор начальных условий – наиболее простой случай, который обеспечивает отсутствие выпадений импульсов в линейном диапазоне и плавный переход из линейных режимов в нелинейные .

Особенностью программы MOD2K является использование двухконтурной модели проводящей системы сердца, учитывающей различие характеристик проведения возбуждения в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах .

Программа позволяет рассчитывать временные ряды PP[ i ], PQ [ i ] и RR[ i ], а также показатели и амплитудно-временной упорядоченности этих временных рядов при различных значениях частоты входной экстракардиальной импульсации (F). Геометрический анализ временных рядов PP, PQ и RR интервалов включал в себя: построение ритмограмм; построение гистограмм распределения и фазовых портретов PP, PQ и RR интервалов. Количественный анализ временных рядов PP, PQ и RR интервалов включал в себя оценку их степени упорядоченности с помощью величины энтропии (Э), а также оценку статистических показателей этих временных рядов: среднего M(RR), максимального (Мах) и минимального (Min) значений, стандартного отклонения SD и вариационного размаха (ВР) .

3.2. Методика проведения экспериментов .

Особенностью исследований является применение методики расчетноэкспериментальных исследований и решение задачи оптимизации модели, т.е .

поиск варианта модели, при котором достигается наилучшее соответствие между результатами вычислительных и физиологических экспериментов. Для решения этой задачи нами были проведены экспериментальные исследования на собаках, кроликах и крысах .

Первым этапом исследований было проведение экспериментов, направленных на изучение зависимости между частотой внешней экстракардиальной импульсации, поступающей на синоатриальный узел, и количественными характеристиками степени нерегулярности желудочковых RR интервалов. Опыты проводили на собаках, находившихся под морфиннонембуталовым наркозом. В условиях искусственного дыхания у животных проводили торакотомию и обнажали сердце. Электрическую стимуляцию области синоатриального узла проводили прямоугольными импульсами сверхпороговой амплитуды и длительностью 2 мс. Частоту стимуляции изменяли в диапазоне 1 – 15гц с шагом 0,5гц, что позволяло изучать изменение вариабельности сердечного ритма в широком частотном диапазоне, начиная от частоты нормального синусового ритма и кончая частотами, моделирующими трепетание или мерцание предсердий. Регистрировали потенциалы действия с поверхности предсердий и желудочков с помощью электродов-присосок. На рис.2 показаны примеры записей экспериментальных электрограмм (ЭГ) предсердий и желудочков при различных значениях частоты стимуляции предсердий: 3,7гц (а); 4,9гц (б) и 6,1гц (в) .

При каждом значении частоты стимуляции длительность записи была 2мин, в течение которых регистрировали более 500 последовательных циклов возбуждений желудочков (RR интервалов). Для анализа использовали данные 5 опытов, в каждом из которых было записано более 7000 RR интервалов. Эта серия экспериментов была выполнена в лаборатории экспериментальной Рис.2. Экспериментальные электрограммы предсердий (верхние ЭГ) и желудочков (нижние ЭГ) сердца собаки (опыт5) при различных значениях частоты стимуляции предсердий (f) .

кардиологии НИИ нормальной физиологии им. П.К.Анохина АМН СССР совместно с д.м.н. Л.С.Ульянинским .

Экспериментальные записи электрической активности сердца в условиях сердечных аритмий (периодика Венкебаха, трепетание и мерцание предсердий, мерцательная аритмия, фибрилляция желудочков) были получены в острых опытах на собаках и кроликах. Эти эксперименты были выполнены в лаборатории экспериментальной кардиологии НИИ нормальной физиологии им. П.К.Анохина РАМН. Экспериментальной моделью, позволяющей вызывать предсердные и желудочковые аритмии, служило нанесение на сердце электрического импульса в уязвимую фазу сердечного цикла. Эксперименты показали (Мезенцева Л.В., Ульянинский Л.С, 1975), что при нанесении на предсердие тестирующего стимула в уязвимую фазу сердечного цикла отмечается появление двойных, тройных и множественных ответов предсердий, а также возникновение фибрилляции предсердий. Фибрилляции может быть как кратковременной, так и длящейся в течение нескольких минут. Это иллюстрирует рис.3, на котором показана запись ЭГ предсердий при нанесении на предсердие тестирующего стимула, приложенного в уязвимую зону сердечного цикла. Опыты проводили на 5 собаках, находившихся под морфинно-гексеналовым наркозом. В условиях искусственного дыхания у животных производили торакотомию и обнажали сердце. Электрическое раздражение предсердий производили с помощью электрода диаметром 1мм (катод) .

Рис.3. Предсердные электрограммы сердца собаки при нанесении тестирующего стимула (S'), приложенного в уязвимую зону: а – одиночный ответ; б, в - множественные ответы; г – фибрилляция предсердий .

Другой электрод с большим диаметром (анод) помещали на грудной клетке. С помощью стимулятора, управляемого биофазсинхронизатром, после каждых пяти возбуждений предсердий, приходящих из синоатриального узла, на предсердия наносили тестирующий электрический стимул с различным интервалом тестирования. Длительность стимула 2мсек, амплитуда в несколько раз превышала порог раздражения предсердий. Потенциалы действия предсердий и желудочков регистрировали с помощью электродов-присосок .

Для усиления биопотенциалов использовали усилитель УБП4, разработанный СКТБ «Биофазприбор». Запись осуществлялась чернилопишущим регистратором РПЧ-2 при движении бумажной ленты со скоростью 100мм/сек .

В каждом опыте производили также ритмическую электрическую стимуляцию предсердий. Для этого использовали миокардиальные биполярные электроды .

Длительность каждого стимула 2мсек, амплитуда несколько превышала порог раздражения. Частоту стимулов изменяли от 2 до 10 Гц, что позволяло моделировать различные виды нарушений желудочкового ритма: периодику Венкебаха, а также мерцательную аритмия сопровождающую трепетание и мерцание предсердий. Примеры записей электрической активности предсердий и желудочков в условиях экспериментально вызванной мерцательной аритмии, сопровождающей трепетание и мерцание предсердий, показан на рис.4: а мерцательная аритмия, сопровождающая трепетание предсердий, б мерцательная аритмия, сопровождающая мерцание предсердий .

Экспериментальные исследования амплитудно-временной упорядоченности электрической активности сердца в условиях фибрилляции желудочков выполнены на собаках и кроликах. Эксперименты на собаках выполнены совместно с д.м.н. Л.С.Ульянинским, а эксперименты на кроликах

– совместно с сотрудниками отдела системных механизмов эмоционального стресса НИИ нормальной физиологии им. П.К.Анохина РАМН: к.м.н., С.И.Каштановым, к.м.н., М.А.Звягинцевой, к.м.н., И.Л.Кошарской и лаборантом-исследователем О.Н.Коноваловым .

В острых опытах, проводимых под нембуталовым наркозом (40мг/кг) с помощью разработанной в лаборатории экспериментальной кардиологии НИИ нормальной физиологии им. П.К.Анохина АМН СССР установки, на желудочки сердца подавали пачку тестирующих импульсов (частота 100Гц, длительность импульса 5мс., количество импульсов в пачке – до 15) .

Тестирующие импульсы подавали с задержкой 80-90мс. относительно зубца R ЭКГ по программе через 9-15 сердечных циклов. Амплитуду импульсов после каждого стимулирующего воздействия повышали на заданную величину (0,1 мА в диапазоне 0,5-5 мА и на 1мА в диапазоне 5-50мА). Для анализа использовали 104 эпизода ФЖ на 10 животных, из которых: 56 - на 5 кроликах "Шиншилла" массой 2100 - 2500 г., 48 - на 5 собаках массой 8000 - 16000г .

Электрическую активность сердца (локальные электрограммы (ЭГ), отводимые Рис.4. Записи электрической активности предсердий (верхние ЭГ) и желудочков (нижние ЭГ) сердца собаки в условиях экспериментально вызванной мерцательной аритмии, сопровождающей трепетание и мерцание предсердий: а - мерцательная аритмия, сопровождающая трепетание предсердий, б - мерцательная аритмия, сопровождающая мерцание предсердий .

с поверхности миокарда левого и правого желудочка, а также ЭКГ во II стандартном отведении) регистрировали в исходном состоянии (синусовый ритм) и на фоне ФЖ с помощью регистратора Lifepack-7 (собаки) и кардиополиграфа мингограф-82 фирмы Siemens (крысы, кролики). На рис.5 показаны примеры записей электрической активности сердца при ФЖ у 3-х собак, а на рис. 6 - примеры записей электрической активности сердца при ФЖ у 3-х кроликов .

Все эксперименты проводились в соответствии с Международными Соглашениями о гуманном обращении с животными (The European Communities Council Directives of 24 November 1986 (806/609/EEC)) и под контролем комиссии по этике Института Нормальной физиологии им .

П.К.Анохина РАМН .

Рис.5. Записи ЭКГ при экспериментально вызванной фибрилляции желудочков ФЖ у собак .

Рис.6. Записи ЭКГ при экспериментально вызванной фибрилляции желудочков ФЖ у кроликов .

Математический анализ экспериментальных данных .

Записи ЭКГ с бумажного носителя вводили в компьютер с помощью сканера НТ-800 Turbo фирмы Mustek, разрешение 800 точек на дюйм .

Информацию преобразовывали с помощью специально разработанной программы (ECGDIG) из графической в цифровую (частота дискретизации - до 1000 гц). Точность анализа графической информации обеспечивалась программно-математическими методами редактирования графических файлов .

Математический анализ экспериментальных и теоретических ЭГ проводили с использованием стандартных средств, входящих в пакет прикладных программ Excel for Windows, v.6.0. Хаос-анализ ЭГ (построение фазовых портретов, расчет величины энтропии) проводили с использованием специально разработанной программы «CHAOS». Программа позволяет проводить как амплитудный, так и временной анализ экспериментальных и расчетных записей ЭГ и ЭКГ. В зависимости от типа массивов входных данных (RR интервалы ЭКГ, амплитуды фибриллярных осцилляций A(i), другие характеристики записей ЭГ и ЭКГ), программа осуществляет графическую оценку их степени упорядоченности (построение фазовых портретов), а также расчет количественной меры их степени упорядоченности с помощью энтропии. При анализе мерцательной аритмии входными массивами являлись экспериментальные кардиоинтервалограммы, а при анализе фибрилляции предсердий и желудочков входными массивами являлись значения амплитуд фибриллярных осцилляций Оценка величины энтропии (Э) A(i) .

осуществлялась по формуле Э = - P(Ai) log P(Ai), где P(Ai) - функция распределения амплитуд фибриллярных осцилляций (Вентцель Е.С., 1964) .

Статистика Стандартная статистическая обработка результатов вычислительных и физиологических экспериментов включала в себя расчет статистических характеристик PP, PQ, и RR интервалов, а также амплитуд волн мерцания и фибриллярных осцилляций: среднего значение (М); стандартного отклонения максимальное значение (Max); минимального значение (Min);

(SD);

вариационного размаха (ВР). Анализ экспериментальных данных проводили с применением стандартных статистических методов, входящих в пакеты прикладных программ Excel и Statistics for Windows, v. 6.0. Достоверность различия показателей оценивали с помощью критерия Стьюдента. Для проверки статистических гипотез при малых выборках применяли непараметрический Z-критерий .

3.3. Математическое моделирование сердечных аритмий .

В отличие от предыдущих разделов, где экстракардиальное воздействие было периодическим, в настоящем разделе исследовалось как периодическое, так и стохастическое входное воздействие. Стохастическое входное воздействие задавалось в разделах, посвященных математическому моделированию мерцательной аритмии и фибрилляции желудочков, а периодическое – в разделах, посвященных математическому моделированию периодики Венкебаха и желудочковых аритмий, сопровождающих трепетание предсердий. Особенностью этих разделов является расчетноэкспериментальная методика с использованием процедуры поиска оптимальной математической модели, наиболее близко аппроксимирующей экспериментальные данные. Для оценки отклонения экспериментальной функции распределения RR интервалов Fexp(RRi) от теоретической Fth(RRi), и поиска оптимальной математической модели использовали критерий минимума среднего квадратичного отклонения (МНК- метод)

Fexp(RRi) - Fth(RRi), 2 dRRi = min (1)

Практическая реализация этого алгоритма осуществлялась путем построения гистограмм распределения RR интервалов и поиска минимума функции D= [Pi(эксп) – Pi(мод)] 2 = min, (2) где i=1, 2,…..m – номера столбцов экспериментальной (Pi(эксп)) и рассчитанной с помощью модели (Pi(мод)) гистограммы; m – число разрядов гистограммы .

В разделе, посвященном математическому моделированию мерцательной аритмии, входное воздействие принималось стохостическим.

В основу модели было положено предположение, что при мерцании предсердий электрическая импульсация F(t), поступающая на вход АВ узла, является суммой N независимых импульсных потоков с прямоугольной формой импульса, постоянной частотой (fi) и амплитудой (Аi) и различными величинами сдвигов фаз хi между потоками:

F(t) = Fi(t- хi), i=1,2,…….N. (3) Изучение зависимости амплитудно-частотных характеристик суммарной электрической активности предсердий F(t) от количественных характеристик составляющих импульсных потоков проводилось с помощью Fi(t-хi), специально разработанной программы MODELAF, позволяющей моделировать суммарный стохастический импульсный поток, поступающий на вход АВ узла, по характеристикам составляющих импульсных потоков: N, fi, Аi, хi .

Вычислительный эксперимент проводился как при постоянных значениях периода входного воздействия Т (при моделировании трепетания), так и при стохастической импульсации предсердий (при моделировании мерцания) .

Частотные характеристики входной стохастической или периодической импульсации выбирались таким образом, чтобы были исследованы различные режимы функционирования кардиодинамики (линейный, хаос 1-й степени, хаос 2-й степени). Значения констант принимались равными: r СА=2, rАВ = 5, ZСА = 676, KАВ = 1500. Расчеты проводились при (min) = 5, Z (min)= 10, K АВ СА

–  –  –

электрической активности предсердий F(t) проводились при различных значениях частоты составных импульсных потоков от 1 до 100 усл.ед. и общего числа потоков (5- 10). Амплитуды импульсов составных потоков полагались равными 1, длительности импульсов предполагались много меньшими, чем величины соответствующих межимульсных интервалов, и поэтому в расчет не принимались. Фазовые сдвиги между потоками варьировались таким образом, чтобы были учтены все возможные комбинации фаз. Вычислительный эксперимент проводился при различных вариантах комбинаций кратных и некратных соотношений между составными частотами .

Первым этапом процесса идентификации математической модели явилась качественная оценка соответствия между теоретическими и экспериментальными записями кардиоинтервалограммы, которая проводилась визуально. В ходе этой оценки выбиралось 3 реализации расчетных кардиоинтервалограмм, которые визуально наиболее близко соответствовали выбранной экспериментальной записи. Вторым этапом процесса идентификации математической модели явилась количественная оценка степени соответствия между моделью и экспериментом и поиск оптимальной модели .

С этой целью нами была выполнена аппроксимация по методу наименьших квадратов (МНК-методика) экспериментальных распределений RR интервалов Fexp(RRi) теоретическими оценками Fth(RRi), полученными в ходе проведения вычислительного эксперимента. Для оценки отклонения функции Fexp(RRi) от Fth(RRi), и поиска той теоретической функции, которая наиболее близко соответствовала экспериментальной, использовали критерий минимума среднего квадратичного отклонения Fexp(RRi) - Fth(RRi), 2 dRRi = min (4) Практическая реализация этого алгоритма осуществлялась путем построения гистограмм распределения RR интервалов и поиска минимума функции D= [Pi(эксп) – Pi(мод)] 2 = min, (5) где i=1, 2,…..m – номера столбцов экспериментальной (Pi(эксп)) и рассчитанной с помощью модели (Pi(мод)) гистограммы; m – число разрядов гистограммы .

В разделе, посвященном математическому моделированию фибрилляции желудочков, экспериментальные ЭГ при ФЖ сравнивались с теоретическими, полученными методом компьютерного моделирования.

В основу математической модели было положено предположение, что анализируемые ЭГ представляют собой суммарную электрическую активность F(t), отводимую от группы клеток, которую можно представить в виде суммы N независимых импульсных потоков Fi(t- хi) с прямоугольной формой импульса, постоянной частотой (fi) и амплитудой (Аi) и различными величинами сдвигов фаз хi между потоками:

F(t) = Fi(t- хi), i=1,2,…….N. (6) Компьютерное моделирование проводилось с помощью специально разработанной программы MODVF. Программа позволяет исследовать зависимость суммарной электрической активности F(t) от количественных характеристик составляющих импульсных потоков: Аi, хi .

N, fi, Вычислительный эксперимент проводился при различных вариантах комбинаций кратных и некратных соотношений между составными частотами .

Частоты варьировались в диапазоне от 1 до 100 усл.ед., фазовые сдвиги – от 0 до 10усл.ед., общее число потоков – от 5 до 10. Амплитуды импульсов составных потоков полагались равными 1, длительности импульсов предполагались много меньшими, чем величины соответствующих межимпульсных интервалов и поэтому в расчет не принимались. Фазовые сдвиги между потоками варьировались таким образом, чтобы были учтены все возможные комбинации фаз .

Решение задачи поиска характеристик модели, при которых достигается наилучшее соответствие между результатами вычислительных и реальных физиологических экспериментов, осуществлялось с помощью метода наименьших квадратов (МНК-метод). С этой целью была выполнена аппроксимация экспериментальных распределений амплитуд фибриллярных осцилляций Pexp(Аi) теоретическими Pth(Ai). Для оценки отклонения функции Pexp(Аi) от Pth(Ai), и поиска той теоретической функции, которая наиболее близко соответствовала экспериментальной, использовали критерий минимума среднего квадратичного отклонения Pexp(Аi) - Pth(Ai), 2 dAi = min (7) Практическая реализация этого алгоритма осуществлялась путем построения гистограмм распределения амплитуд фибриллярных осцилляций и поиска минимума функции D= [Pi(эксп) – Pi(мод)] 2 = min, (8) где i=1, 2,…..m – номера столбцов экспериментальной (Pi(эксп)) и рассчитанной с помощью модели (Pi(мод)) гистограммы; m – число разрядов гистограммы. Расчеты по МНК-методу выполнялись с учетом соответствующего данному эксперименту масштабирования амплитудночастотных характеристик теоретических ЭГ, что достигалось умножением на корректирующие коэффициенты, позволяющие привести к одной шкале теоретические Fth(t) и экспериментальные Fexp(t) амплитуды ЭГ (усл.ед) а также перевести шкалу частот составных импульсных потоков из усл.ед в Гц .

3.4. Методы оценки устойчивости различных хаотических режимов кардиоритма .

Как уже было сказано в разделе 2.5, методы оценки устойчивости физиологических функций подразделяются на экспериментальные, математические и компьютерные. В настоящей работе оценка устойчивости различных состояний сердца нами были использованы все эти методы .

Экспериментальные методы оценки электрической стабильности сердца с помощью ПФЖ и ПЖА описаны в разделе 3.2, здесь же будут рассмотрены математические и компьютерные методы .

Математические методы оценки устойчивости физиологических функций подразделяются на:

Аналитические (если модель записана в виде дифференциальных уравнений);

графические (лестничные диаграммы, диаграммы Пуанкаре);

методы компьютерного моделирования .

В настоящей работе аналитические методы оценки устойчивости физиологических функций не могут быть использованы, так как в основе модели лежат не дифференциальные, а реккурентные уравнения. В то же анализ устойчивости реккурентных уравнений может быть выполнен графическими методами. Графические методы нами описаны в разделе 4.1. Эти методы были нами применены для анализа устойчивости линейных режимов кардиодинамики и условий потери устойчивости линейных режимов и их перехода в хаотические режимы. В настоящем разделе описаны компьютерные методы оценки устойчивости к ЭВВ линейных и хаотических режимов кардиодинамики. по начальным данным и устойчивости по параметрам АВ проведения. Мы исходили из классических определений устойчивости, согласно которым система является неустойчивой в том случае, если малые погрешности в начальных условиях или параметрах системы способны резко изменить намеченную траекторию (Ризниченко Г.Ю., 2011).

Согласно этому определению, устойчивость системы может быть 2-х видов:

устойчивость по отношению к малым отклонениям параметров, 1 .

определяющих начальные данные;

устойчивость по отношению к малым отклонениям самих параметров 2 .

системы, входящих в модель .

В настоящей работе с помощью методов компьютерного моделирования нами было проведено изучение устойчивости к ЭЭВ как по отношению к изменению начальных данных, так и по отношению к изменению параметров АВ проведения .

3.4.1. Устойчивость к ЭВВ линейных и хаотических режимов кардиодинамики по начальным данным .

Для проведения исследований использовали разработанную нами ранее математическую модель проводящей системы сердца, описанную в разделе 3.1 .

Исходя из этой модели, интервалы между последовательными возбуждениями желудочков RR[i] определяются следующими величинами: длительностью интервала (Т) между возбуждениями СА узла; величиной задержки в СА узле СА); абсолютным рефрактерным периодом СА узла (rСА); величиной (Z задержки в атриовентрикулярном узле (ZАВ); абсолютным рефрактерным периодом АВ узла (rАВ), Z(min) – минимальным значением задержек Z СА или ; К – постоянная, характеризующая крутизну функции Z ( t ), а также Z АВ начальными условиями ZСА (0), Z АВ (0) и RR(0). Предполагается, что на вход СА узла поступает экстракардиальная периодическая импульсация, частота которой постоянна и превышает собственную частоту пейсмекера СА узла .

Такая постановка задачи позволяет по известным функциям задержек Z СА ( t ) и Z АВ ( t ) = KАВ / t, заданным значениям констант K СА, KАВ, = K СА / t ZСА (min), Z АВ (min), r СА, rАВ, периода входной импульсации Т и начальным условиям ZСА (0), Z АВ (0) и RR(0), определить временные ряды: PP[ i ], ZСА[ i ], Z АВ [ i ]=PQ [ i ], RR[ i ], i = 1, 2,……..N, где N – длина анализируемого массива кардиоинтервалов. Для проведения вычислительных экспериментов использовали специально разработанную нами компьютерную программу MOD2K, позволяющую рассчитывать временные ряды PP[ i ], PQ [ i ] и RR[ i ], а также показатели и амплитудно-временной упорядоченности этих временных рядов при различных значениях частоты входной экстракардиальной импульсации (F), параметров модели K СА, KАВ, ZСА (min), Z АВ (min), r СА, rАВ, и начальных условий ZСА (0), Z АВ (0) и RR(0) .

Вычислительный эксперимент проводился при следующих численных значениях параметров модели: r СА=2, rАВ = 5, ZСА (min) = 5, Z АВ (min)= 10, K СА = 676, KАВ = 1500 .

Мы исходили из классических определений устойчивости по начальным данным, согласно которым система является неустойчивой по начальным данным в том случае, если малые погрешности в начальных условиях способны резко изменить намеченную траекторию (Ризниченко Г.Ю, 2011). В качестве исходного состояния принимались те же значения начальных условий, что и в нашей предыдущей работе [7]: ZСА (0) = 5, (0) = 10, RR (0) = T. Затем Z АВ нами были проведены расчеты изменений параметров кардиодинамики в условиях линейных и нелинейных режимов при небольших отклонениях исходных значений начальных условий влево и вправо ZСА (0i) = ZСА (0) ± iZса, Z АВ (0i)= Z АВ (0) ± iZав., RR (0i) = RR (0) ± iRR, где Zса = Zав=Z(0) = 0,2, RR = 5, Все расчеты i=1,…..10 .

проводились в условных единицах .

3.4.2. Устойчивость к ЭВВ линейных и хаотических режимов кардиодинамики по параметрам АВ проведения .

Реакцию сердца на внешние воздействия могут изменять не только начальные условия, но и другие параметры, определяющие кардиодинамику .

Как было сказано в предыдущем разделе, система является устойчивой, если при малых отклонениях начальных условий или параметров системы от исходных значений, система снова возвращается в исходное состояние после прекращения внешних воздействий. Если в предыдущем разделе рассматривались методы оценки устойчивости сердечного ритма по отношению к начальным условиям, то в настоящем разделе рассматриваются методы оценки устойчивости сердечного ритма по отношению к изменению параметров АВ проведения: рефрактерного периода, минимальной АВ задержки и кривизны функций задержек в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах .

Для проведения вычислительных экспериментов использовали разработанную нами компьютерную программу MOD2K, позволяющую рассчитывать временные ряды PP[ i ], PQ [ i ] и RR[ i ], при различных значениях частоты входной экстракардиальной импульсации (f), параметров модели rса, rав, Zminса, Zminав, Кса, Кав и начальных условий RR(0), Z са(0), Zав(0). Вычислительный эксперимент проводился при тех же исходных численных значениях параметров модели, что и в работе [8]: rса=2, rав = 5, Zminса = 5, Zminав = 10, Кса = 676, Кав = 1500 и начальных условий Z са(0) = 5, Zав(0) = 10, RR (0) = T. Расчеты проводились в условных единицах.

Затем нами были проведены расчеты изменений параметров кардиодинамики в условиях различных режимов кардиодинамики при небольших отклонениях исходных значений параметров модели влево и вправо:

Zminса(i) = Zminса ± iZminса, Zminав (i)= Zminав ± iZminав., r са(i) = r са ± irса, rав (i) = rав ± ir ав, Kса ± iКса, Kса(i)= Kав(i)=Kав ± iКав, где Zminса = Zminав= 0,2, rса=rав=0,2, Кса=4, Кав=50, i=1,…..10. Выбор входного воздействия осуществлялся таким образом, чтобы можно было изучать устойчивость различных режимов кардиодинамики (линейный режим и два нелинейных: режим хаос-1 и режим хаос-2).

Для этого были рассчитаны критические точки F1кр и F2кр, разграничивающие эти режимы [7,8]:

F1кр = 1000/2Кав, (1 ) F2кр= 1000/2Кса, (2 ) здесь F1кр - критическая точка, разделяющая линейный режим от режима хаос1-й степени, а F2кр - критическая точка, разделяющая режима хаос1-й степени от режима хаос2-й степени. Масштабирование частотного диапазона осуществлялось введением в обе формулы масштабного коэффициента, равного

1000. Поскольку величины Кав и Кса являлись переменными, положение на частотном диапазоне точек F1кр и F2кр изменялось, что иллюстрирует рис.1. В диапазоне частот от 11,95 до 14,14 ед. при изменении Кав от 1250 до 1750 ед .

величина F1кр является переменной. Аналогично величина F2кр является переменной в диапазоне частот 18,95 - 19,52ед. при изменении Кса от 656 до 696ед. Поэтому при проведении вычислительных экспериментов для каждого частотного диапазона были выбраны такие расчетные значения частот, которые не входили в переменные части диапазонов. Эти значения составили:

первая расчетная частота (f1 - линейный режим) равна 11ед.; вторая расчетная частота (f2 - режим хаос-1) равна 16ед.; третья расчетная частота (f3 - режим хаос-2) равна 20ед .

Рис.7. Различные режимы кардиодинамики в условиях переменных значений кривизны функций задержек Кав и Кса и критических точек F1кр и F2кр. Здесь К=Кав в линейном режиме и в режиме хаос-1 и К=Кса в режиме хаос-2. Ось абсцисс – входная частота (f, усл.ед.); ось ординат – крутизна функции задержек (К, усл.ед.). Пунктиром обозначены расчетные частоты (f1=11ед. – линейный режим; f2=16ед - режим хаос-1; f3=20 ед. - режим хаос-2) .

Глава 4. Результаты исследований .

4.1. Эмоциональные стрессорные нагрузки. Переход сердечного ритма из линейного в хаотический режим .

Этот раздел посвящен изучению влияния эмоциональных стрессорных нагрузок на устойчивость и амплитудно-временную упорядоченность ритма сердца.

Эмоциональная стрессорная нагрузка моделировалась периодической экстракардиальной импульсацией, поступающей на вход СА узла, причем предполагалось, что величина стрессорной нагрузки (f) пропорциональна частоте входной экстракардиальной импульсации (F):

f = kF, (1) где F = 1/T – частота входной импульсации, T – период входной импульсации, к – коэффициент пропорциональности .

На рис.8А показана схема распространения возбуждения, по проводящей системе сердца в условиях одноконтурной модели регуляции ритма сердца .

Исходя из этой схемы, временные интервалы между последовательными возбуждениями желудочков определяются длительностью интервала (Т) между возбуждениями СА узла, абсолютным рефрактерным периодом проводящей системы сердца (r) и задержкой проведения электрического возбуждения по проводящей системе сердца Z(t). Эта задержка может быть аппроксимирована кусочно-гиперболической функцией (Rosenblueth A.,1958;

Van Capelle F.J.L., Perron J.S., Durrer D., 1971):

при K/ Z(min) t Z(min), Z(t)= (2) при r t K/ Z(min) K / t, При t r импульс выпадает. Здесь r = r(abs) – абсолютный рефрактерный период проводящей системы сердца; Z(min) – минимальное значение А Б Рис.8. Распространение электрического возбуждения в различных структурах сердца в условиях одноконтурной модели регуляции сердечного ритма .

А. Схема распространения возбуждения по проводящей системе сердца. Обозначения: t(n), t(n+1) – величины последовательных интервалов тестирования; Z(n-1), Z(n), Z(n+1) величины последовательных задержек проведения в АВ узле; RR(n), RR(n+1) - величины последовательных RR интервалов; r = r(abs) - абсолютный рефрактерный период АВ узла .

Б. Зависимость задержки проведения Z от интервала тестирования t. Обозначения: Z(min) – минимальное значение АВ задержки, r = r(abs) – абсолютный рефрактерный период АВ узла, К – коэффициент, характеризующий крутизну функции задержек Z(t) .

–  –  –

относительно биссектрисы координатного угла. На рис.9А показан устойчивый (линейный) режим. Он имеет место, если функция Z n+1 = K / (T – Zn) проходит ниже биссектрисы координатного угла, пересекая ее в двух точках. В этом случае при любом значении начальной задержки Z0 последующие задержки Z1 Z2 Z3 …… образуют монотонно убывающую последовательность, стремящуюся к одному устойчивому аттрактору, находящемуся в нижней точке пересечения функций. Эта точка (Zуст) определяет режим устойчивого равновесия кардиодинамики. На рис. 9Б показан неустойчивый (хаотический) режим: кривая задержек не пересекает и не касается биссектрисы. В этом случае при любом начальном значении задержки Z0, все последующие значения задержек образуют монотонно возрастающую последовательность, которая, при некотором критическом значении задержки прерывается выпадением импульса. Этот режим – нелинейный, характеризуется отсутствием одного устойчивого аттрактора, большой изменчивостью и нерегулярностью кардиодинамики. Но неустойчивость этого режима – локальная, так как характеристики кардиодинамики, рассчитанные для достаточно длительных временных диапазонов, в целом предсказуемы из-за определенной цикличности и повторяемости процессов выпадения желудочковых возбуждений. На рис. 9В показан локально неустойчивый аттрактор. Это состояние имеет место в случае, когда кривая задержек касается биссектрисы .

В этом случае при небольших значениях начальной задержки Z0 последовательность Z1 Z2 Z3 …….. Zn стремится к точке касания (аттрактор) .

Эта точка локально неустойчивая, при малейшем отклонении от нее вправо последовательность Z1 Z2 Z3 …….. Zn становится неустойчивой, приводящей к очередному выпадению желудочкового возбуждения. Точка касания является А Б В Рис9. Различные режимы хаотической динамики сердечного ритма, соответствующие различным случаям расположения функции задержек относительно биссектрисы координатного угла .

А. Устойчивый (линейный) режим: функция Z n+1 = K / (T – Zn) проходит ниже биссектрисы координатного угла, пересекая ее в двух точках. Нижняя точка пересечения – устойчивый аттрактор .

Б. Неустойчивый (хаотический) режим: функция Z n+1 = K / (T – Zn) проходит выше биссектрисы координатного угла, не имея с ней точек пересечения. При любом начальном значении задержки Z0, все последующие значения задержек Z1 Z2 Z3….Zk образуют монотонно возрастающую последовательность, которая, прерывается выпадением очередного (Zk+1) импульса .

В. Локально неустойчивый аттрактор. Кривая задержек касается биссектрисы. В этом случае при небольших значениях начальной задержки Z0 последовательность Z1 Z2 Z3 …….. Zк стремится к точке касания – локально неустойчивому аттрактору .

критической точкой, определяющей переход кардиодинамики в неустойчивый режим .

Функция Z n+1 = K / (T – Zn) пересекает ось ординат в точке K/T = (K/k)f .

Поэтому, если интенсивность стрессорной нагрузки f небольшая (период входной импульсации Т большой), имеет место устойчивый режим кардиодинамики, а при постепенном увеличении интенсивности стрессорной нагрузки (уменьшении периода Т) точка пересечения кривой задержек с осью ординат поднимается вверх, и происходит постепенный переход кардиодинамики от устойчивых режимов к неустойчивым, когда кривая задержек не имеет пересечений с биссектрисой.

Критическое значение стрессорной нагрузки, при котором наблюдается переход устойчивого режима кардиодинамики в неустойчивый, можно рассчитать исходя из условия касания функции Z n+1 = K / (T – Zn) с биссектрисой Z n+1 = Zn :

K / (Т – Z) = Z (7),

–  –  –

Рис.10. Влияние стрессорной нагрузки на вариабельность сердечного ритма .

А. Зависимость установившейся задержки и длительности переходного процесса от стрессорной нагрузки. Ось абсцисс: стрессорная нагрузка f, усл.ед. Ось ординат: 1 – установившееся задержка Z(уст), усл. ед.; 2 – количество циклов (n), требуемое для достижения Z(уст). fкр – критическая точка перехода из линейного в нелинейный режим кардиодинамики .

Б. Зависимость показателей вариабельности ритма сердца от стрессорной нагрузки. Ось абсцисс: стрессорная нагрузка f, усл.ед. Ось ординат: 1 – средний RR интервал усл. ед.; 2 – максимальный RR интервал, усл. ед.;

В. Зависимость стандартного отклонения RR интервалов от стрессорной нагрузки. Ось абсцисс: стрессорная нагрузка f, усл.ед Ось ординат: стандартное отклонение RR интервалов SD, усл. ед .

Расчеты проводились с помощью программы MOD1K при следующих значениях начальных условий и параметров кривой задержек: Z(0)= Z(min), RR(0)=T, K=1500, Z(min)=10, r=5, к=1000. Можно видеть, что как задержка проведения электрического импульса по проводящей системе сердца (рис.10А), так и показатели вариабельности ритма сердца (рис.10Б и В) изменяются скачкообразно при переходе через критическую точку, определяющую переход кардиодинамики в нестабильный режим .

В таблице1 приведены числовые значения показателей кардиодинамики в линейном диапазоне (при Т Ткр). Можно видеть, что характер изменения всех показателей стабильно – однонаправленный. Задержка проведения Z(уст), число циклов с переменной задержкой (n), вариационный размах (ВР) и стандартное отклонение (SD) постепенно возрастают с уменьшением периода Т. Другие ВРС – показатели - средний и максимальный RR интервалы постепенно убывают с уменьшением периода Т, а минимальный RR интервал всегда равен периоду Т. Совсем другая картина (таблица 2) имеет место в нелинейном диапазоне при Т Ткр. Можно видеть, что в этом диапазоне изменение всех ВРС - показателей носит нерегулярный характер, типичный для хаотической динамики .

Таблица.1 Зависимость установившейся задержки Z(уст), числа циклов до достижения установившегося режима (n) и показателей ВРС от периода входного воздействия Т в линейном диапазоне (Т Tкр) в условиях одноконтурной модели регуляции ритма сердца .

–  –  –

100 18,38 5 100,15 1,26 112,46 100,00 12,46 95 20,00 6 95,17 1,35 108,30 95,00 13,30 90 22,09 8 90,19 1,46 104,24 90,00 14,24 87 23,69 9 87,20 1,53 101,86 87,00 14,86 82 27,55 13 82,24 1,67 97,99 82,00 15,99 80 30,00 19 80,27 1,73 96,48 80,00 16,48 79 31,74 24 79,28 1,77 95,74 79,00 16,74 78 34,41 30 78,31 1,81 95,00 78,00 17,00

–  –  –

77 81,19 12,90 185,18 77,00 108,18 1,61 75 88,79 26,92 277,01 75,00 202,01 2,08 74 90,57 29,44 266,83 74,00 192,83 1,95 73 88,64 23,23 195,44 73,00 122,44 1,95 72 90,90 24,97 203,30 72,00 131,30 2,30 71 88,31 25,02 288,77 71,00 217,77 1,61 70 96,09 43,18 279,69 70,00 209,69 2,08 69 91,81 30,22 275,01 69,00 206,01 1,79 68 97,91 41,59 298,90 68,00 230,90 2,30 67 86,64 16,92 199,78 67,00 132,78 1,61 66 100,47 41,33 282,13 66,00 216,13 2,77 65 95,06 31,74 272,08 65,00 207,08 2,20 64 97,47 36,11 249,25 64,00 185,25 2,71 63 95,15 43,59 290,52 63,00 227,52 1,95 62 95,34 32,13 269,50 62,00 207,50 2,56 61 97,48 34,20 278,56 61,00 217,56 2,83 60 103,18 35,99 224,00 60,00 164,00 3,04 На рис.11 приведены кардиоритмограммы, хаосграммы (фазовые портреты) и гистограммы распределения RR интервалов для одного значения стрессорной нагрузки f =16,67 усл.ед. Анализ, проведенный для различных значений стрессорной нагрузки, показал, что в целом с увеличением стрессорной нагрузки имела место тенденция общего роста степени нерегулярности RR интервалов, но эта тенденция носила сложный нелинейный, дискретно-волнообразный характер .

Известно, что стрессорная нагрузка является фактором, провоцирующим снижение устойчивости сердечной деятельности (Судаков К.В., Ульянинский Л.С., 1984; Kashtanov S.I., 2004). В настоящей работе теоретически обосновано существование критической точки, при которой происходит скачкообразный переход из устойчивого (линейного) режима функционирования кардиодинамики в неустойчивый (хаотический) режим, и выведена формула /9/, позволяющая оценить эту точку .

Точка Fкр определяет функциональную лабильность сердца, т.е .

наибольшую частоту экстракардиальной импульсации, воспроизводимую сердцем без трансформации ритма .

Чем выше функциональная лабильность сердца, тем выше его устойчивость к влиянию стрессорных нагрузок. Из /9/ можно видеть, что чем больше крутизна функции реституции (К), тем меньше Fкр, т.е. ниже функциональная лабильность сердца и его стресс-устойчивость. Следовательно, одним из способов повышения стресс-устойчивости является поиск таких видов воздействий, в том числе и фармакологических, которые приводят к снижению крутизны функции реституции (К). Этот результат имеет важное практическое значение, так как открывает пути фармакологам и клиницистам для поиска препаратов, повышающих устойчивость сердца к стрессорным нагрузкам .

Как показали результаты проведенного исследования, критическая точка перехода кардиодинамики в нестабильный режим определяется кривизной А

–  –  –

Рис.11. Ритмограммы (А), фазовые портреты (Б) и гистограммы (В) распределения RR интервалов в нелинейном диапазоне кардиодинамики. Здесь стрессорная нагрузка равна 16,67 усл. ед. Энтропия равна 3,04 усл.ед. На ритмограмме (А) по оси абсцисс отложен номер (i) интервала RR(i). По оси ординат величина интервала RR(i), усл. ед. Б - фазовые портреты RR интервалов. Ось абсцисс – предыдущий RR интервал RR(i); ось ординат последующий RR интервал RR(i+1), усл.ед. В - гистограмма RR интервалов.

Ось абсцисс:

величина интервала RR, усл. ед; ось ординат: число RR интервалов данной величины N(RR) .

функции реституции. Но эта величина зависит от генетически детерминированных структурно-функциональных характеристик проводящей системы сердца, определяющих распространение электрического возбуждения в сердце. Это согласуется с предположением А.Л. Голдбергера и соавт .

(Goldberger A.L., Bhargava V., West B.J., Mandell A.J.,1985) о существовании связи между нелинейной фрактальной геометрией проводящей системы сердца и нелинейностью функционирования этой структуры. При этом под фрактальной геометрией проводящей системы сердца авторы подразумевают ее иерархическую структуру, которая включает в себя точки ветвления элементов волокон, различающихся по длине и скорости проведения электрических импульсов. Чем выше структурно-функциональная гетерогенность проводящей системы сердца, тем больше кривизна функции реституции, тем меньше функциональная лабильность сердца и его стрессустойчивость .

Теоретическое исследование устойчивости сердечного ритма при постепенном увеличении стрессорной нагрузки выявило существование критической точки перехода кардиодинамики в нестабильный режим .

Полученные результаты свидетельствуют о том, что индивидуальные и видовые структурно-функциональные различия характеристик проводящей системы сердца обусловливают различия кривизны функции реституции, функциональной лабильности и стресс-устойчивости живых организмов .

4.2. Анализ переходов между различными хаотическими режимами кардиодинамики. Двухконтурная модель .

В предыдущем разделе нами было проведено аналитическое исследование устойчивости кардиоритма при постепенном возрастании величины частоты экстракардиальной импульсации в условиях одноконтурной модели регуляции ритма сердца. Одноконтурная модель основана на обобщенных характеристиках проводящей системы сердца. Но, как было сказано в разделе 3.1, изучение любого физиологического явления с помощью методов математического моделирования – это многоэтапный процесс движения от простого к сложному, на каждом этапе которого происходит дальнейшее развитие и уточнение модели. В настоящем разделе представлены результаты 2-го этапа математического моделирования двухконтурной модели регуляции ритма сердца, учитывающей характеристики периодов рефрактерности и задержек проведения в синоатриальном (СА) и атриовентрикулярном (АВ) узлах .

На рис.12 показана схема распространения возбуждения, генерируемого пейсмекером синоатриального узла. Исходя из этой схемы, интервалы между последовательными возбуждениями желудочков определяются следующими величинами: длительностью интервала (Т) между возбуждениями СА узла;

величиной задержки в СА узле (Z СА); абсолютным рефрактерным периодом СА узла (rСА); величиной задержки в атриовентрикулярном узле (ZАВ);

абсолютным рефрактерным периодом АВ узла (rАВ) .

Задержки проведения ZСА и ZАВ аппроксимируются кусочно-гиперболической функцией Z(min) при K/ Z(min) t K / t при r t K/ Z(min) Z(t)= (1) При t r импульс выпадает. Здесь r = r(abs) – абсолютный рефрактерный период СА или АВ узла соответственно; Z(min) – минимальное значение Рис.12. Схема распространения возбуждения в различных структурах проводящей системы сердца в условиях двухконтурной модели регуляции сердечного ритма .

Обозначения: П – предсердия; Ж – желудочки; rСА - абсолютный рефрактерный период СА узла; rАВ - абсолютный рефрактерный период АВ узла; Z СА - задержка проведения в СА узле; Z АВ – задержка проведения в АВ узле; Т – интервал времени между возбуждениями СА узла .

задержки Z иZ ; К – постоянная, характеризующая крутизну функции СА АВ Z(t). Предполагается, что на вход СА узла поступает экстракардиальная периодическая импульсация, частота которой (F) постоянна и превышает собственную частоту пейсмекера СА узла. В этом случае математически постановка задачи двухконтурной модели регуляции сердечного ритма формулируется следующим образом: по известным функциям задержек и Z АВ ( t ) = KАВ / t, заданным значениям констант Z СА ( t ) = K СА / t K СА, KАВ, ZСА (min), Z АВ (min), r СА, rАВ, периода входной импульсации Т и начальным условиям ZСА (0), Z (0) и RR(0), определить временные ряды:

АВ [ i ]=PQ [ i ], RR[ i ], i = 1, 2,……..N, где N – длина PP[ i ], ZСА[ i ], Z АВ анализируемого массива кардиоинтервалов .

Модель реализована в виде компьютерной программы MOD2K, входящей в авторский комплекс программ CHAOS ver. 3.0., работающей в среде Windows XP. Программа позволяет рассчитывать временные ряды PP[ i ], PQ [ i ] и RR[ i ], а также показатели ВСР при различных значениях частоты входной экстракардиальной импульсации (F) .

Вычислительный эксперимент проводился при различных значениях периода входного воздействия Т, варьируемого с шагом 1 в диапазоне 40 100усл.ед. Этому диапазону соответствовал частотный диапазон (F) 10 25усл.ед. (F=1000/T – принятое в настоящем исследовании масштабирование частотного диапазона). Значения констант принимались равными: r СА=2, rАВ = 5, ZСА (min) = 5, Z АВ (min)= 10, K СА = 676, KАВ = 1500. Расчеты проводились при N=100. Начальные условия для всех видов входных воздействий были одинаковыми: ZСА (0) = 5, Z АВ (0)= 10, RR (0) = T .

Результаты проведенного нами вычислительного эксперимента показали, что в диапазоне значений частоты входной экстракардиальной импульсации от 10 до 13усл.ед. имел место устойчивый (линейный) режим кардиодинамики .

При дальнейшем возрастании частоты входной импульсации обнаружено две критические точки, при которых происходит скачкообразный переход из одного режима функционирования кардиодинамики в другой. Первая критическая точка (F1кр=13усл.ед.) разделяет устойчивый (линейный) режим от хаотического (нелинейного) режима. Эта точка соответствует предельной частоте усвоения ритма АВ узлом. Вторая критическая точка (F2кр=19усл.ед.) соответствует предельной частоте усвоения ритма СА узлом. Эта точка разделяет между собой различные режимы хаотической динамики кардиоинтервалов.

Таким образом, результаты компьютерного моделирования выявили 3 различных режима функционирования кардиодинамики:

1. F F1кр - линейный режим;

2. F1кр F F2кр - хаос 1-й степени;

3. F F2кр – хаос 2-й степени .

Терминология - хаос 1-й степени и хаос 2-й степени нами введена для обозначения двух разных режимов функционирования кардиодинамики. Хаос1й степени – режим, в котором формирование нерегулярностей кардиодинамики определяется одним источником (АВ узел); хаос 2-й степени – режим, в котором формирование нерегулярностей кардиодинамики определяется двумя источниками (СА узел и АВ узел) .

В таблице 3 представлены расчетные значения показателей вариабельности PP, PQ и RR интервалов при различных значениях частоты входной экстракардиальной импульсации, а на рис.13. – графики изменения этих величин с изменением частоты входной импульсации. Здесь представлены статистические характеристики PP интервалов (рис.13А), PQ интервалов (рис.13Б) и RR интервалов (рис.13В). Из рис.13А можно видеть, что существует одна критическая точка F2кр, при которой происходит скачкообразный переход динамики PP интервалов из линейного в хаотический режим. В линейном режиме имеет место постепенное уменьшение длительности PP интервалов с ростом частоты входной экстракардиальной импульсации. При этом вариабельность PP интервалов незначительная (SD(PP)1,25). При переходе через критическую точку (F F2кр) в нелинейный А Зависимость статистических характеристик РР интервалов от частоты входной импульсациии показателя, усл.ед

–  –  –

Рис.13. Зависимость показателей ВСР от частоты входной импульсации. А. Зависимость статистических характеристик PP интервалов от частоты входной импульсации. Ось абсцисс – частота импульсации F,усл.ед. Ось ординат: M(PP) - средние значения PP интервалов, усл.ед; SD(PP) - стандартные отклонения PP интервалов,усл.ед. F2кр – критическая точка перехода кардиодинамики в нелинейный режим (хаос 2-й степени). Б .

Зависимость статистических характеристик PQ интервалов от частоты входной импульсации. Ось абсцисс – частота импульсации F,усл.ед. Ось ординат: M(PQ) - средние значения PQ интервалов, усл.ед; SD(PQ) - стандартные отклонения PQ интервалов, усл.ед .

F1кр – критическая точка перехода кардиодинамики в нелинейный режим (хаос 1-й степени). F2кр – критическая точка перехода кардиодинамики из режима “хаос 1-й степени” в режим “хаос 2-й степени”. В. Зависимость статистических характеристик RR интервалов от частоты входной импульсации. Ось абсцисс – частота импульсации F,усл.ед.

Ось ординат:

M(RR) - средние значения RR интервалов, усл.ед; SD(RR) - стандартные отклонения RR интервалов,усл.ед. F1кр – критическая точка перехода кардиодинамики в нелинейный режим (хаос 1-й степени). F2кр – критическая точка перехода кардиодинамики из режима “хаос 1-й степени” в режим “хаос 2-й степени” .

режим возникает нерегулярное чередование PP интервалов различной длительности, отражающееся на увеличении вариабельности и среднего значения PP интервалов. На рис.13Б показаны зависимости статистических характеристик PQ интервалов от частоты входной экстракардиальной импульсации, поступающей на СА узел. Можно видеть, что существуют две критические точки F1кр и F2кр, отражающие переходы между различными режимами функционирования кардиодинамики. Первая критическая точка F1кр определяет переход кардиодинамики из линейного режима в нелинейный – хаос 1-й степени, при котором нерегулярности PQ интервалов обусловлены одним источником нерегулярностей - АВ узлом. Можно видеть, что если в линейном режиме (F F1кр) имеет место постепенное возрастание величины PQ интервала с ростом частоты импульсации F, то при переходе через критическую точку (F F1кр) в нелинейный режим возникает нерегулярное чередование PQ интервалов различной длительности, отражающееся в увеличении вариабельности и среднего значения PQ интервалов. При этом зависимости статистических характеристик PQ интервалов от частоты входной импульсации приобретают нелинейный, волнообразный характер. При дальнейшем возрастании частоты импульсации в точке F2кр происходит переход между разными нелинейными (хаотическими) режимами .

На рис.13В показаны зависимости статистических характеристик RR интервалов от частоты входной экстракардиальной импульсации. Здесь можно также видеть наличие двух критических точек F1кр и F2кр. Если в линейном режиме имеет место постепенное уменьшение величин RR интервалов с ростом частоты входной экстракардиальной импульсации, то при переходе через критическую точку (F F1кр) возникает нерегулярное чередование RR интервалов различной длительности, отражающееся в увеличении вариабельности RR интервалов и нелинейном, волнообразном характере зависимости этой величины от частоты входной импульсации F. Далее в точке F2кр происходит переход между разными хаотическими режимами .

Таблица 3. Зависимость показателей вариабельности PP, PQ и RR интервалов от частоты входной экстракардиальной импульсации в условиях двухконтурной модели регуляции ритма сердца .

–  –  –

Рис14. Ритмограммы (А), гистограммы (Б) и фазовые портреты (В) RR интервалов при различных режимах кардиодинамики. При F=14,3усл.ед – режим «хаос 1-й степени»; при F=20усл.ед. – режим «хаос 2-й степени». На ритмограммах (А) по оси абсцисс отложен номер (i) интервала RR(i); По оси ординат величина интервала RR(i), усл.ед. На гистограммах (Б) по оси абсцисс отложены величины интервала RR, усл.ед; по оси ординат число RR интервалов данной величины N(RR). На фазовых портретах (В) по оси абсцисс отложен предыдущий RR интервал RR(i), усл.ед; по оси ординат - последующий RR интервал RR(i+1), усл.ед .

На рис.14А приведены примеры кардиоинтервалограмм, рассчитанных для двух значений частоты входной импульсации, принадлежащих к разным хаотическим режимам. Верхняя кардиоинтервалограмма (F=14,3усл.ед.) рассчитана для диапазона «хаос 1-й степени», а нижняя (F=20усл.ед.) – для диапазона «хаос 2-й степени». На рис.14Б приведены соответствующие гистограммы распределения RR интервалов, а на рис.14В – фазовые портреты .

Из представленных данных можно видеть, что диапазон «хаос 2-й степени»

отличается более высокой степенью нерегулярности RR интервалов по сравнению с диапазоном «хаос 1-й степени» .

Сравнение результатов компьютерного моделирования с реальными экспериментальными данными показало, что модель позволяет описать многие явления, наблюдаемые в реальном эксперименте. Экспериментальные исследования взаимосвязи между частотой возбуждений предсердий и степенью нерегулярности RR интервалов у собак (Бабский Е.Б., Мезенцева Л.В., Ульянинский Л.С.,1974) показало существование критической частоты стимуляции, определяющей переход от устойчивого 1:1 АВ проведения к нерегулярному чередованию RR интервалов различной длительности, увеличение АВ задержки в линейном частотном диапазоне и нерегулярное ее изменение при а также волнообразное изменение степени FFкр, нерегулярности кардиоритма с ростом частоты стимуляции F. Были выявлены частотные диапазоны с устойчивыми циклами (n+1)/n. Оказалось, что наибольшая устойчивость отмечалась при циклах с n=1 и n=2, т.е.3/2 и 2/1. Все эти явления полностью описываются в рамках изложенной в настоящей работе модели. В ходе проведенного нами вычислительного эксперимента также были обнаружены частотные диапазоны, соответствующие циклам 3/2 и 2/1. Циклы 3/2 имели место при частоте экстракардиальной импульсации F=18,18усл.ед .

(T= 55усл.ед.), а циклы 2/1 при F=25усл.ед. (T= 40усл.ед). Интересно отметить, что устойчивые циклы 3/2 или 2/1 наблюдались лишь в рамках одноконтурной модели регуляции ритма сердца. Это иллюстрирует рис.15, на

–  –  –

Рис.15. Сравнительные характеристики различных режимов кардиодинамики для одноконтурной и двухконтурной модели. Ось абсцисс – частота импульсации F, усл.ед. Ось ординат - стандартные отклонения RR интервалов SD(RR),усл.ед. 1 – одноконтурная модель, 2 – двухконтурная модель .

котором приведены зависимости стандартного отклонения RR интервалов от частоты входного воздействия для одноконтурной и двухконтурной модели .

Поскольку диапазоны частот импульсации FF1кр и F1кр F F2кр для одноконтурной и двухконтурной моделей одинаковы, то разница между этими двумя моделями проявляется при F F2кр. Из представленных кривых можно видеть, что для одноконтурной модели более ярко выражены колебания вариабельности (SD), чем для двухконтурной .

В частности, для одноконтурной модели можно видеть существование двух точек (F=18,2усл.ед. и F=25усл.ед.), при которых величина SD сильно снижается и практически приближается к линейному диапазону. Это – именно те точки, в которых имеет место трансформация ритма 3/2 и 2/1. Таким образом, модель позволяет предсказывать экспериментальные закономерности трансформации ритма АВ проводящей системой при частой электрической активности предсердий .

В связи с вышесказанным, следует обсудить роль CA узла в формировании нерегулярностей ритма сердца. Из рис.15 можно видеть, что в диапазоне FF2кр, когда в механизмы регуляции ритма сердца включается СА задержка, исчезают слишком резкие колебания SD, кривая зависимости SD(F) для случая двухконтурной модели носит более сглаженный характер по сравнению с аналогичной кривой для одноконтурной модели. Аналогичную сглаживающую роль СА узла можно видеть и на рис.13Б и В. Здесь также в диапазоне FF2кр, когда в механизмы регуляции ритма сердца включается СА задержка, зависимости статистических характеристик PQ и RR интервалов имеют более сглаженный характер по сравнению с предыдущим диапазоном F1крFF2кр. По-видимому, СА задержка играет демпфирующую роль, предотвращающую слишком резкие колебания характеристик сердечного ритма .

Из рис.13В можно также видеть, что если кривая, характеризующая изменение вариабельности RR интервалов SD(RR) с возрастанием частоты входной импульсации носит волнообразный характер с резкими скачками SD, то кривая М(RR), характеризующая изменение среднего значения RR интервалов, более сглаженная. Причем само среднее значение RR интервалов при возрастании частоты входной импульсации меняется очень незначительно .

Таким образом, можно заключить о важной роли СА и АВ задержек в предотвращении стресс-индуцированных нарушений сердечного ритма и поддержании устойчивости кардиодинамики .

Результаты компьютерного моделирования показали, что в нелинейном диапазоне с ростом стрессорной нагрузки происходит волнообразное изменение показателей вариабельности сердечного ритма. Нельзя утверждать, что с ростом стрессорных нагрузок снижается или увеличивается степень упорядоченности сердечного ритма. Все зависит от того, какому диапазону частоты входной нервной импульсации соответствует данная стрессорная нагрузка. Полученные результаты находятся в соответствии с экспериментальными данными. Исследования, выполненные на животных (Каштанов С.И., Л.В.Мезенцева, М.А.Звягинцева, И.Л.Кошарская.,2001;

Kashtanov S.I., Mesentseva L.V., Zvyagintseva M.A., Kosharskaya I.L., Sudakov K.V., 2004) показали, что влияние эмоционального стресса на показатели амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма различно для различных режимов сердечной деятельности. Для режимов с наиболее высоким уровнем хаоса, что имеет место в случае фибрилляции желудочков, показатели амплитудно-временной упорядоченности ЭКГ обнаруживали достоверные изменения в сторону уменьшения по мере развития острого эмоционального стресса. В то время как в условиях режимов кардиодинамики с нормальным синусовым ритмом достоверных изменений показателей вариабельности сердечного ритма в сторону увеличения или в сторону уменьшения обнаружено не было. Изменения этих характеристик носили индивидуальный и волнообразный характер .

4.3. Анализ устойчивости различных режимов кардиодинамики 4.3.1. Устойчивость к ЭВВ линейных и хаотических режимов кардиодинамики по начальным данным .

Результаты вычислительных экспериментов показали, что в диапазоне низких значений частоты входной экстракардиальной импульсации (F13ед) имел место линейный режим кардиодинамики. Этот режим характеризовался устойчивым 1:1 АВ проведением независимо от начальных условий. В таблице 4 представлены значения первых 25 RR и PQ интервалов в линейном режиме кардиодинамики (F=12,5ед.) при исходном значении начальной АВ задержки Z(0) = 10 ед. и небольших отклонениях от этого значения (Z(0)=± 0,2) .

Таблица 4. Влияние начальной задержки Z(0) на динамику RR и PQ интервалов в линейном режиме кардиодинамики (F=12,5 усл .

ед) .

–  –  –

Рис.17. Зависимость показателей кардиодинамики от величины начальной СА задержки Z(0) для режима «хаос2-й степени» (F=20ед.). А - изменение динамического ряда RR интервалов при исходном значении начальной СА задержки 5ед. и небольших отклонениях от этого значения влево и вправо (Z(0)= ± 0,2). Б - зависимость среднего значения RR интервалов M(RR) от величины начальной СА задержки Z(0). В - зависимость стандартного отклонения RR интервалов SD(RR) от величины начальной СА задержки Z(0) .

Рис.17А характеризует изменение динамического ряда RR интервалов при исходном значении начальной СА задержки 5ед. и небольших отклонениях от этого значения влево и вправо (Z(0) = ± 0,2). Из этого рисунка можно видеть, что сначала (первые 5 RR интервалов) небольшие отклонения начальной задержки не влияют на последовательные значения динамического ряда RR интервалов, а далее все три процесса расходятся, причем расходимость возрастает с ростом номера цикла (n). Расходимость рядов характеризуется не только расходимостью самих значений RR интервалов, но также их статистических характеристик, что можно видеть из рис.17Б и В. Результаты расчетов также показали, что для режима «хаос 2-й степени» небольшие отклонения начальной СА задержки приводят к более значительным изменениям кардиодинамики по сравнению с режимом «хаос 1-й степени» .

Это отразилось в увеличении показателей вариабельности RR интервалов:

стандартное отклонение SD(RR) увеличилось с 30,59 до 40,06.ед., а вариационный размах ВР(RR) с 180,80 до 232,74 ед. Таким образом, результаты расчетов показали, что режим «хаос 2-й степени» является неустойчивым к небольшим изменениям величины начальной задержки Z(0), причем степень неустойчивости этого режима более высокая по сравнению с режимом «хаос 1-й степени». Другим важным различием между этими двумя нелинейными режимами является чувствительность режима «хаос2-й степени»

к изменению начального значения RR(0). На рис.18 показано изменение динамического ряда RR интервалов при небольших отклонениях RR(0) влево и вправо ( RR(0)= ± 5) от исходного значения RR(0), равного 50 ед .

–  –  –

Рис.18. Чувствительность динамического ряда RR интервалов к небольшим отклонениям исходного начального значения RR интервала RR(0)=50 влево и вправо (RR(0)= ± 5) для режима «хаос 2-степени» (F=20ед) .

Можно видеть, что, начиная с третьего цикла, все три динамических ряда RR интервалов расходятся. Результаты расчетов показали, что в режиме «хаос2-й степени» отклонения начальных значений RR интервалов приводят также к изменениям показателей их вариабельности: так если для исходного ряда RR интервалов (RR(0)=50ед) стандартное отклонение RR интервалов SD(RR) было равно 38,79 ед., то для RR(0)=45 оно равно 28,10 ед,, а для SD(RR) = 35,33.ед. Аналогичные изменения наблюдались и для RR(0)=45 величины вариационного размаха (ВР) RR интервалов: если для исходного ряда RR интервалов (RR(0)=50ед) вариационный размах был равен 252,32, то для RR(0)=45 вариационный размах был равен 157,25ед, а для RR(0)=55, ВР = 208,04ед .

Таким образом, результаты вычислительных экспериментов показали, что различные режимы кардиодинамики характеризуются различной устойчивостью по отношению к изменению начальных условий. Наибольшей устойчивостью отличается линейный режим кардиодинамики. Для этого режима малые погрешности в значениях начальных условий Z(0) и RR(0) не способны резко изменить намеченную траекторию, т.е. система является устойчивой к начальным условиям. Оба нелинейных режима являются неустойчивыми, причем степень неустойчивости режима «хаос 2-й степени»

более высокая по сравнению с режимом режим «хаос 1-й степени»: режим «хаос 2-й степени» неустойчив как по отношению к изменениям начальных значений задержек Z(0), так и по отношению к изменениям начальных значений RR интервалов RR(0), в то время как режим «хаос 1-й степени»

неустойчив только по отношению к изменениям начальных значений задержек Небольшие отклонения начальных задержек приводят к более Z(0) .

значительным отклонениям кардиодинамики для режима «хаос 2-й степени» по сравнению с режимом «хаос 1-й степени». Но, как нами было показано ранее, все эти три режима кардиодинамики различаются степенью нерегулярности сердечного ритма: наиболее высокой степенью нерегулярности обладает режим «хаос 2-й степени», т.к. этот режим обусловлен двумя источниками нерегулярностей: АВ узел и СА узел. Режим «хаос 1-й степени» обусловлен одним источником нерегулярностей, исходящим из АВ узла, а в условиях линейного режима оба источника нерегулярностей отсутствуют, поэтому степень нерегулярности этого режима наименьшая. Таким образом, результаты вычислительных экспериментов свидетельствуют о наличии взаимосвязи между степенью нерегулярности сердечного ритма и его устойчивостью: чем выше степень нерегулярности сердечного ритма, тем ниже его устойчивость .

Это согласуется с результатами физиологических экспериментов (Kashtanov S.I., Mesentseva L.V., Zvyagintseva M.A., Kosharskaya I.L., Sudakov K.V., 2014), в которых показано наличие взаимосвязи между показателями степени упорядоченности сердечного ритма и объективными показателями электрической стабильности сердца, оцениваемыми по порогам возникновения сердечных аритмий .

3.4.2. Устойчивость к ЭВВ линейных и хаотических режимов кардиодинамики по параметрам АВ проведения .

Результаты вычислительных экспериментов показали, что в линейном диапазоне наблюдалось устойчивое 1:1 АВ проведение и небольшие отклонения исследуемых параметров качественно не изменяли динамику RR интервалов. Однако, если рефрактерный период и минимальная АВ задержка не оказывали ни количественного, ни качественного влияния на кадиодинамику, то кривизна функции задержек влияла на количественные характеристики исследуемых процессов. Небольшие отклонения этой величины от исходных значений приводили к изменению установившихся значений PQ интервала и незначительным изменениям значений самих RR интервалов на протяжении кратковременного переходного процесса. Это иллюстрирует табл.1, в которой представлены значения первых 15 RR и PQ интервалов в линейном режиме кардиодинамики (f=11,0 ед.) при исходном значении параметра Кав = K= 1500ед. и небольших отклонениях от этого значения вправо (K=1550ед.) и влево (K=1550ед.) .

Таблица 1. Влияние крутизны функции задержек Кав=К на динамику RR и PQ интервалов в линейном режиме кардиодинамики (f=11) .

–  –  –

Рис.19. Чувствительность кардиодинамики к небольшим отклонениям параметров атриовентрикулярного проведения в режиме хаос-1 (А и Б) и в режиме хаос-2 (В и Г). А .

Чувствительность динамического ряда RR интервалов к небольшим отклонениям крутизны функции задержек К=Кав от исходного значения (К=1500ед.) влево и вправо (К= ± 50ед.) в режиме хаос-1. Расчетная частота f=16 ед. Ось абсцисс – номер RR интервала ( i ), ось ординат – RR(i), усл.ед. Б. Чувствительность динамического ряда RR интервалов к небольшим отклонениям минимальной АВ задержки от исходного значения Zminав=Zmin=10ед. влево и вправо (Zmin = ± 0,2) в режиме хаос-1. Расчетная частота f=16 ед. Ось абсцисс – номер RR интервала ( i ), ось ординат – RR(i), усл.ед. В. Чувствительность динамического ряда RR интервалов к небольшим отклонениям крутизны функции задержек К=Кса от исходного значения (К=676ед.) влево и вправо (К= ± 4ед.) режиме хаос-2 .

Расчетная частота f=20 усл.ед. Ось абсцисс – номер RR интервала (i), ось ординат – RR(i), усл.ед. Г. Чувствительность динамического ряда RR интервалов к небольшим отклонениям минимальной СА задержки от исходного значения Zminса=5ед. влево и вправо (Zminса = ± 0,2ед.) режиме хаос-2. Расчетная частота f=20 усл.ед. Ось абсцисс – номер RR интервала ( i ), ось ординат – RR(i), усл.ед .

В режиме хаос-2 тестируемыми параметрами были: Zminса, rса и Кса .

Результаты вычислительных экспериментов показали, что, в диапазоне хаос-2, также как и для диапазона хаос-1, наиболее значительное влияние на устойчивость кардиодинамики оказывала величина кривизны функции задержек Кса. На рис.19В представлены результаты расчетов динамического ряда RR интервалов (первые 20 циклов) в диапазоне хаос-2 (f=20ед) при исходном значении Кса, равном 676ед и небольших отклонениях от этого значения вправо (Кса=672ед) и влево (Кса=680ед). Можно видеть, что если до 5-го RR интервала все 3 процесса совпадают, то, уже начиная с 6-го цикла, возникает расходимость процессов .

Сравнивая рис.19В с рис.19А, можно заключить о более высокой расходимости динамических рядов RR интервалов в диапазоне хаос-2 по сравнению с диапазоном хаос-1 и более значительном влиянии на устойчивость кардиодинамики параметра Кса, чем параметра Кав. Результаты вычислительных экспериментов также показали, что минимальная СА задержка (Zminса), в отличие от минимальной АВ задержки (Zminав) также оказывает значительное влияние на устойчивость кардиодинамики. Это иллюстрирует рис.19Г, на котором показаны результаты расчетов динамического ряда RR интервалов (первые 20 циклов) в диапазоне хаос-2 (f=20ед) при исходном значении Zminса, равном 5ед и небольших отклонениях от этого значения вправо (Zminса=5,2 ед) и влево (Zminса=4,8 ед). Можно видеть, что если до 5-го RR интервала все 3 процесса совпадают, то, уже начиная с 6-го цикла, возникает расходимость процессов. Что касается параметра рефрактерного периода СА узла, то проведенные нами расчеты показали, что в диапазоне хаосэтот параметр совсем не влияет на устойчивость кардиодинамики .

Результаты компьютерного моделирования показали, что наиболее значимое влияние на устойчивость различных режимов кардиодинамики оказывает кривизна функции задержек. Величины минимальной задержки в АВ и СА узлах оказывают меньшее влияние, а параметры, определяющие рефрактерный период СА и АВ узлов, являются наименее значимыми с точки зрения устойчивости кардиодинамики. Полученные результаты подтверждают экспериментальные и клинические исследования, свидетельствующие о важном диагностическом и клиническом значении кривизны функции задержек (Юзвинкевич С. А. 2004; Bogaard MD., Meine M., et al., 2012). Высокие значения кривизны функции задержек приводят к снижению функциональной лабильности сердца, т.е. максимальной частоты, которую способно воспроизводить сердце без трансформации ритма, увеличению PQ интервала и снижению устойчивости сердечной деятельности. Поэтому одним из важных методов, широко используемых в клинической практике, является метод оптимизации АВ задержки. Клинические исследования, проведенные в условиях электрокардиостимуляции (Юзвинкевич С. А.,2004; Bogaard MD., Meine M., Tuinenburg AE., Maskara B., Loh P., Doevendans PA., 2012) показали, что оптимизация АВ задержки в сторону ее укорочения является эффективным методом немедикаментозного лечения тяжелой, резистентной к лекарственной терапии, застойной сердечной недостаточности. Предложенные в настоящей работе методы компьютерного моделирования устойчивости кардиодинамики могут найти клиническое применение при разработке методик оптимизации параметров АВ проведения у больных с различными видами сердечной недостаточности .

4.4. Математическое моделирование периодики Венкебаха .

Как эмоциональные, так и ноцицептивные воздействия представляют собой нормальную адаптивную реакцию здорового организма на экстремальные внешние воздействия. Поэтому следующим этапом нашего исследования явилась дальнейшая проверка степени универсальности разработанных нами теоретико-методологических подходов и изучения возможности их применимости к более широкому диапазону нарушений сердечной деятельности – различным видам сердечных аритмий. В экспериментах на собаках нами была исследована зависимость между частотой возбуждений предсердий и характером нарушений ритма желудочков. При этом установлено, что постепенное учащение возбуждений предсердий сначала приводит к увеличению задержки АВ проведения. Далее возникают периодические выпадения желудочковых возбуждений, когда на n+1 предсердных импульсов приходится n желудочковых ответов, т.е. циклы Венкебаха (n+1)/n. Явление периодического блокирования импульсов в сердце было обнаружено в 1899 году Венкебахом и в дальнейшем воспроизведена в экспериментах А.Ф.Самойлова, А. Розенблюта других исследователей .

Характерная особенность этого типа сердечной патологии состоит в периодическом выпадении сокращений желудочков при неизменном ритме предсердных импульсов. После каждого такого «пропуска»

атриовентрикулярная задержка постепенно возрастает до тех пор, пока не наступит новый пропуск желудочкового сокращения. С возрастанием частоты возбуждений предсердий наступает выпадение двух, трех и более последовательных возбуждений желудочков. При определенных частотах возбуждений предсердий имеет место чередование периодов Венкебаха различной длительности. Целью настоящего исследования явилось математическое моделирование периодики Венкебаха .

В основу модели положено то свойство АВ узла, что при подаче на предсердие пары стимулов АВ задержка второго стимула z2 увеличивается с уменьшением интервала времени между стимулами t2. Эту зависимость можно записать в виде z2 = z(t2-r1) (1) Где r1 - интервал после первого стимула, внутри которого ни один предсердный импульс не проходит к желудочкам. Из работы Van Capelle F.J.L., Perron J.S., Durrer D. (1971) следует, что r1 и отличаются лишь на z1 постоянную, поэтому r1= z1 + a (a=const) (2) Подставив (2) в (1), получим уравнение, выражающее зависимость задержки проведения второго импульса от величины задержки первого импульса при нанесении на предсердие пары стимулов z2 = z(t2-z1-a) (3) Если на предсердие наносится пачка импульсов с постоянным интервалом между ними Т, т.е. производится периодическая стимуляция, то реккурентное уравнение z (n+1) = z (T – z (n) - a) (4) позволит предсказать по начальной задержке последовательность задержек остальных импульсов z1,z2,z3,……, а, следовательно, и последовательность RR интервалов желудочков .

Проведем кусочно-линейную аппроксимацию кривой z(n+1)=f(z(n)) с zmin, zmax, = tg .

параметрами Тогда связь между АВ задержками предыдущего и последующего импульсов будет описываться разностным уравнением z(n) =[(1/ ) – 1)z(n) + h zmin z(n)T-a (5) zmin T-a zmax Где h= zmax – 1/ (T-a) При (n+1) импульс выпадает. Общее решение уравнения z(n) T- a (5) имеет вид Z(n) = 1/ n z(0) + h S (n-1) (zmin z(0)T-a), (6) где S(n-1) = 1/ i = (1- n)/ n-1(1- ) (7) Период стимуляции T(n+1)/n, при котором будут наблюдаться циклы Венкебаха (n+1)/n, получим, применив к уравнению (6) условие выпадения n импульса z(n-1)T-a при условии, что после каждого выпадения задержка проведения минимальна, т.е. z(0)=zmin:

T((n+1)/n) = zmin + a + [(n-1 – 1)]/( n - 1)]*d (n=1,2,……), (8) Где d = zmax – zmin .

Граничный период усвоения ритма Т(1/1) достигается при n :

1, (9) T(1/1) = lim T[(n+1)/n] = zmax+ a, zmax+ a + d, 1 Ширина диапазона периодов стимуляции, внутри которого АВ проведение (n+1)/n, равна I(n) = T[(n+1)/n] – T [n/(n-1)] = {[n-1( – 1)2]/[( n - 1)( n-1 – 1)]}*d (10) Правая часть в уравнении (8) монотонно убывает с ростом n, стремясь в пределе при n к нулю, т.е. ширина диапазона периодов стимуляции, соответствующих устойчивым циклам Венкебаха (n+1)/n, уменьшается с ростом n, что соответствует данным наших экспериментов. Быстрота изменения I(n) определяется углом наклона кривой задержек ( = tg ) и разностью между максимальной и минимальной задержкой d=zmax-zmin. Чем меньше d, тем уже диапазон I(n), тем труднее воспроизвести в эксперименте стабильные циклы Венкебаха с постоянным n. При уменьшении периода стимуляции начиная с T(2/1)=zmin+a выпадает каждый второй импульс и T(2/1)*= (zmin+a+ d) .

наблюдается стойкое 2/1 проведение до значения При дальнейшем учащении ритма возникнут периодические аритмии (2n+1)/n (n=1,2,………..), т.е. будут наблюдаться циклы 3/1, 5/2, 7/3,………2/1 .

Соответствующие периоды будут выражаться формулой T[(2n+1)/n] = {zmin + {[(n-1 – 1)/( n – 1)]*d + a} .

В общем случае до тех пор, пока задержка проведения первого прошедшего импульса после очередного выпадения будет минимальна, желудочковые аритмии, наблюдающиеся при постепенном учащении предсердного ритма, будут описываться формулой (mn+1)/n.

Каждому значению периода стимуляции Т отвечает определенное значение m и n, и желудочковые аритмии выражаются следующей числовой последовательностью:

1/1,…..(n+1)/n,….., 5/4, 4/3, 3/2, 2/1,…..(2n+1)/n,…..9/4, 7/3, 5/2, 3/1,…..m/1,…… Диапазон периодов стимуляции I[(mn+1)/n],, при котором наблюдается периодика (mn+1)/n, равен I(n)/m. При периоде стимуляции Td начальная задержка после каждого выпадения не будет минимальной. В результате этого при одной и той же частоте стимуляции будет наблюдаться чередование периодик с различными номерами m и n .

Таким образом, изложенная математическая модель позволяет описать следующие основные закономерности нарушения АВ проведения, наблюдающиеся при постепенном увеличении частоты электрической активности предсердий:

1.Постепенное нарастание АВ задержки до тех пор, пока не возникают нарущения ритма желудочков .

2. Переход от 1/1 АВ проведения к 2/1 ритму через серию все более и более коротких циклов Венкебаха, выражающихся следующей числовой последовательностью:

1/1,…..(n+1)/n,….., 5/4, 4/3, 3/2, 2/1,

3. Уменьшение диапазона частот, внутри которого наблюдаются стабильные циклы Венкебаха (n+1)/n с увеличением номера n .

4. Увеличение АВ задержки в ряду сердечных циклов при периодах Венкебаха. При этом разность между последующей и предыдущей задержкой z(n+1)– z(n) тем меньше, чем больше величина предсердного цикла Т .

Максимальная АВ задержка, начиная с которой последующий импульс выпадает, уменьшается с уменьшением Т .

5. Появление циклов Венкебаха, отличающихся тем, что происходит выпадение двух, трех и более желудочковых возбуждений, т.е. отношение числа предсердных циклов к числу желудочковых выражается числами 5/2, 7/3, 9/4, и т.д .

6. Чередование циклов Венкебаха с различными m и n, приводящее к нерегулярным RR интервалам, характерным для процесса мерцательной аритмии .

4.5. Расчетно-экспериментальное исследование желудочковых аритмий, возникающих при трепетании предсердий .

Одним из частых нарушений сердечного ритма является мерцательная аритмия, возникающая вследствие трепетания или мерцания предсердий .

Желудочковые аритмии, сопровождающие трепетание или мерцание предсердий, носят название мерцательной аритмии (абсолютная желудочковая аритмия). В настоящем разделе приводятся результаты расчетноэкспериментальных исследований желудочковых аритмий, сопровождающих трепетание предсердий. При трепетании в отличие от нерегулярного мерцания, предсердия продолжают возбуждаться периодически, но с высокой частотой возбуждений. Одним из способов изучения желудочковых аритмий, сопровождающих трепетание предсердий, являются эксперименты с электрической стимуляцией предсердий (Бабский Е.Б., Мезенцева Л.В., Ульянинский Л.С.,1974,1975). Физиологический эксперимент, выполненный нами на собаках, был направлен на изучение зависимости между характеристиками степени нерегулярности RR интервалов и частотой стимуляции предсердий. Результаты исследования показали, что при частотах возбуждений предсердий менее 2гц всегда наблюдалось точное воспроизведение желудочками предсердного ритма, причем величина АВ задержки была минимальной (90-100мс). При дальнейшем учащении входной стимуляции имело место постепенное увеличение АВ задержки до 140-150мс .

При некотором превышении критического значения частоты стимуляции (Fкр) стойкое 1/1 АВ проведение нарушалось и отмечалось появление выпадений желудочковых ответов. Величина Fкр была различной для разных животных и находилась в пределах от 2 до 4,5гц. При частоте, несколько большей Fкр, возникали циклы Венкебаха (n+1)/n т.е. на n+1 предсердных импульсов приходилось n желудочковых ответов. С ростом частоты n уменьшалось .

Результаты исследования показали, что диапазон частот, при котором наблюдается стабильный цикл Венкебаха с постоянным n, зависит от величины n: он уменьшается при увеличении n и возрастает с уменьшением n. Так, в наших опытах весь диапазон частот, при которых наблюдались циклы с n2, т.е.4/3, 5/4, 6/5,…., находился в пределах 1гц. Наиболее широкий частотный диапазон отмечался при n=1 и n=2, т.е. 3/2 и 2/1. Поэтому эти циклы более легко воспроизводились в экспериментах. При дальнейшем увеличении частоты стимуляции отмечалось нерегулярное чередование RR интервалов различной длительности .

Одновременная запись возбуждений предсердий и желудочков выявила, что нерегулярное чередование RR интервалов различной длительности обусловлено наличием кратных отношений m/n между предсердными и желудочковыми циклами, что иллюстрирует рис.20. Из рис.20А можно видеть, что при Т=270мс имеет место следующая последовательность кратностей: 5/4, 4/3, 4/3, 4/3, 4/3, 3/2. При Т=204мс (рис.20Б) показаны отношения 8/3, 6/2, 6/2, 4/1, 6/2, а на рис.14В (Т=165мс) – 4/1, 7/2, 3/1, 9/2, 4/1. Проведенные нами исследования показали, что каждой частоте стимуляции соответствует свой набор кратностей .

На рис.21А приведены примеры гистограмм при различных частотах входной стимуляции. Это данные опыта 2, в котором Ткр=165мс. В этом опыте при периоде стимуляции 158мс наблюдалось стойкое 3/2 АВ проведение, а при более частом ритме имело место чередование RR интервалов различной длительности. Из рис.21А можно видеть, что если при Т=141мс гистограмма RR интервалов бимодальная с двумя пиками в области 200 и 220мс и постепенным снижением амплитуд в диапазоне RR интервалов 230-280мс, то при Т=120мс гистограмма одномодальная, с пиком в области 240мс, и очень резким снижением амплитуд в последующем диапазоне RR интервалов (250мс). При еще более высокой частоте стимуляции приедсердий (Т=82мс) гистограмма имеет один пик в области 210мс, она более симметричная по Рис.20. Зависимость между RR интервалами желудочков и величиной предсердного цикла Т (опыт5). Верхние записи на а, б, в – электрическая активность предсердий, нижние – желудочков .

А Б 0,3

–  –  –

Рис.21. Вариабельность кардиоритма при различных значениях периода стимуляции предсердий (Т ). А. Гистограммы длительностей RR интервалов. Ось абсцисс: RR интервалы, мс; ось ординат: относительное число RR интервалов данной величины (Pi = n(i)/N)). Б. Гистограммы отношений числа предсердных циклов к числу желудочковых (m/n). Ось абсцисс: величина отношения m/n; ось ординат: число циклов с данным значением кратности Ni(m/n) .

сравнению с двумя предыдущими, и, в отличие от них, имеет дополнительные пики невысокой амплитуды в диапазоне 270-300мс .

На рис.21Б показаны гистограммы отношений числа предсердных циклов к числу желудочковых (m/n) при различных значениях предсердного цикла Т .

Здесь при Т=165мс имело место стойкое 1/1 АВ проведение, при Т=158мс возникали кратности 3/2, а в диапазоне 147-132мс – нерегулярное чередование кратностей 3/2, 5/3, 8/5, 2/1; при периодах 132-127мс наблюдалось стойкое 2/1 АВ проведение. При Т=120мс имело место чередование кратностей 5/2, 7/3, 2/1, 5/3, 6/4, а при Т=82мс – 7/3, 5/2, 11/4, 3/1. При Т=100-165мс моделировалось трепетание предсердий, а при более высокой частоте стимуляции предсердия переставали воспроизводить навязываемый ритм и моделировалось мерцание предсердий. Указанные отношения между предсердными и желудочковыми циклами показывают, что возникновение нерегулярностей кардиоритма при частой электрической активности предсердий обусловлено чередованием кратностей (m/n). Причем при постепенном возрастании частоты экстракардиальной импульсации имеет место волнообразный характер изменения величин этих кратностей .

Эксперименты также показали, что при уменьшении периода входного воздействия переходу из устойчивого 1/1 АВ проведения в хаотический режим предшествует постепенное увеличение АВ задержки. Аналогичное нарастание АВ задержки отмечалось также в нелинейном диапазоне для импульсов, предшествующих выпадению очередного желудочкового ответа. Причем оказалось, что чем чаще предсердный ритм, тем быстрее происходит нарастание, т.е. тем больше разность между значениями АВ задержки предыдущего и последующего импульсов .

Результаты проведенного нами вычислительного эксперимента показали, что все вышеописанные экспериментально наблюдаемые виды желудочковых аритмий, сопровождающих трепетание предсердий, воспроизводятся в ходе реализации вычислительного эксперимента. Методом компьютерного моделирования показано, показали, что в диапазоне низких значений частоты возбуждений предсердий, соответствующих нормальному синусовому ритму, имело место устойчивое 1:1 АВ проведение с минимальной атриовентрикулярной (АВ) задержкой. При дальнейшем возрастании частоты возбуждений предсердий, начиная с критической точки Fкр., происходит скачкообразный переход из режима устойчивого 1:1 АВ проведения в режим нерегулярного чередования интервалов различной длительности .

RR Критическая точка перехода Fкр. соответствует предельной частоте усвоения ритма АВ узлом. Переходу из устойчивого режима в нерегулярный предшествует постепенное увеличение АВ задержки .

На рис.22 показаны характеристики распределения RR интервалов (рис.22А) и АВ задержки (рис.22Б) при различных частотах трепетания предсердий, рассчитанные с помощью одноконтурной модели регуляции сердечного ритма (МОD1К). Продемонстрировано, что если в режиме нормального синусового ритма имеет место постепенное уменьшение величин RR интервалов с ростом частоты трепетания, то при частотах трепетания, превышающих критическую (F Fкр), нормальное 1:1 АВ проведение нарушается, и возникает нерегулярное чередование RR интервалов различной длительности .

Сравнение результатов компьютерного моделирования с экспериментальными данными показало, что модель хорошо описывает многие явления, наблюдаемые в условиях эксперимента. Результаты экспериментов на животных подтвердили показанное методом математического и компьютерного моделирования существование критической частоты стимуляции Fкр, определяющей переход от устойчивого 1:1 АВ проведения к нерегулярному чередованию RR интервалов различной длительности. Экспериментальное подтверждение было также получено предсказанным теоретически закономерностям изменения АВ задержки .

А

–  –  –

Рис.22. Зависимость показателей ВСР от частоты трепетания предсердий при мерцательной аритмии. А. Зависимость статистических характеристик RR интервалов от частоты трепетания предсердий. Ось абсцисс – частота трепетания. Ось ординат: M(RR) - средние значения RR интервалов; SD(RR) - стандартные отклонения RR интервалов. Fкр – критическая точка перехода кардиодинамики в нелинейный режим. Б. Зависимость статистических характеристик АВ задержки от частоты трепетания. Ось абсцисс – частота трепетания. Ось ординат: M(Z) - средние значения АВ задержки; SD(Z) - стандартные отклонения АВ задержки. Fкр – критическая точка перехода кардиодинамики в нелинейный режим. Все измерения в условных единицах .

Проведенный нами вычислительный эксперимент показал, что в линейном режиме имело место постепенное увеличение АВ задержки, а при частоте стимуляции, превышающей критическую частоту усвоения ритма, задержка изменялась нерегулярно. Для импульсов, предшествующих выпадению очередного желудочкового ответа, имело место нарастание АВ задержки. Экспериментальное подтверждение получено также теоретически выводам о волнообразном изменении степени нерегулярности кардиоритма с ростом частоты стимуляции. Экспериментальные исследования выявили частотные диапазоны с устойчивыми циклами (n+1)/n. Оказалось, что наибольшая устойчивость отмечалась при циклах с n=1 и n=2, т.е.3/2 и 2/1. Все эти явления полностью описываются в рамках изложенной в настоящей работе модели. С помощью этой модели можно также объяснить обнаруженные в настоящем исследовании кратные отношения предсердно-желудочковых циклов (m/n) и экспериментальные закономерности изменения этих кратностей .

В ходе вычислительного эксперимента нами были обнаружены частотные диапазоны, соответствующие циклам 3/2 и 2/1, что показано на рис.23. На рис .

23А показано 3/2 АВ проведение, которое имело место при частоте экстракардиальной импульсации F=18,18усл.ед. (T= 55усл.ед.). На схеме в верхнем правом углу показан один предсердно-желудочковый цикл. В этом цикле первый импульс проводится с АВ задержкой 50усл.ед., второй импульс выпадает, в результате чего возрастает интервал тестирования, и третий импульс проводится с более короткой по сравнению с первым импульсом задержкой. В итоге кардиодинамика представляет собой циклическое чередование 2-х значений RR интервалов (85усл.ед. и 80усл.ед) и 2-х значений АВ задержки (50усл.ед. и 25усл.ед.). На рис23Б показано 2/1 АВ проведение, которое имело место при F=25гц (T= 40мс). В этом случае каждый 2-й предсердный импульс выпадает, все RR интервалы и АВ задержки одинаковые (RR[i] = 80усл.ед., Z[i]= 50усл.ед.) .

А Б Рис23. Различные режимы кардиодинамики: циклы Венкебаха (n+1)/n с n=2 (А) и с n=1 (Б) .

Результаты вычислительных экспериментов показали, что все виды экспериментально наблюдаемых желудочковых аритмий, сопровождающих трепетание предсердий, воспроизводятся в ходе реализации вычислительного эксперимента. Это свидетельствует об универсальности разработанных нами теоретико-методологических подходов и математической модели. Модель позволяет описывать не только нарушения ритма сердца при различных стрессорных воздействиях, но и воспроизводить все виды аритмий желудочков, сопровождающих трепетание предсердий .

4.6. Математическое моделирование мерцательной аритмии Мерцательная аритмия сердца может возникать вследствие трепетания, либо мерцания предсердий. Эти аритмии связаны с нарушением распространения возбуждения по предсердиям, в результате которого происходит функциональная фрагментация этих отделов – одни участки сокращаются, а другие в это время находятся в состоянии расслабления (Шмидт Р.Ф., Тевс Г., 1996). При этом на ЭКГ вместо зубца Р регистрируются так называемые волны трепетания, следующие с частотой (220-350)/мин. Если при трепетании периодическое возбуждение предсердий сохраняется, то при мерцании предсердий активность этих отделов регистрируется только в виде высокочастотных (350-600)/мин нерегулярных колебаний. Оба эти состояния сопровождаются неполной атриовентрикулярной блокадой, вследствие чего интервалы между QRS комплексами различны и чередуются нерегулярно. В настоящем разделе приводятся результаты экспериментально-расчетных исследований мерцания предсердий, при котором, в отличие от трепетания, электрическая активность предсердий характеризуется непостоянством, как по амплитуде, так и по частоте .

В основу модели было положено предположение, что при мерцании предсердий суммарная электрическая импульсация F(t), поступающая на вход АВ узла, суммой N независимых импульсных потоков с прямоугольной формой импульса, постоянной частотой (fi) и амплитудой (Аi) и различными величинами сдвигов фаз хi между потоками:

F(t) = Fi(t- хi), i=1,2,…….N. (1) Было проведено исследование зависимости амплитудно-частотных характеристик суммарной электрической активности предсердий F(t), а также показателей вариабельности PP и RR интервалов от количественных характеристик составляющих импульсных потоков Fi(t- хi) .

В ходе проведения вычислительного эксперимента выполнена визуальная и количественная оценка степени соответствия между реальной электрической активностью желудочков сердца (записи ЭКГ, полученные в ходе проведенных нами физиологических экспериментов с мерцательной аритмией у кроликов) и результатами математического и компьютерного моделирования. С помощью МНК-метода сравнивались экспериментальные распределения RR интервалов Fexp (RRi) с теоретическими Fth (RRi) .

Первым этапом исследований был сравнительный анализ статистических характеристик RR интервалов при трепетании и мерцании предсердий. С помощью двухконтурной модели регуляции сердечного ритма (программа MOD2K) были рассчитаны критические точки F1кр=12,9 и F2кр=19,2, разделяющие разные режимы кардиодинамики: линейный, хаос 1-й степени и хаос2-й степени. Вычислительный эксперимент был поставлен так, чтобы получить сравнительные оценки нерегулярностей интервалов при RR трепетании и мерцании предсердий во всех трех вышеперечисленных частотных диапазонах .

На рис.24 показаны расчетные гистограммы распределения RR интервалов в условиях периодической (рис.24А) и стохастической (рис.24Б) импульсации, поступающей на СА узел. Периодическая импульсация моделирует трепетание предсердий, а стохастическая – мерцание предсердий .

Расчеты выполнялись при одинаковой для трепетания и мерцания средней частоте входной экстракардиальной импульсации F=12,6усл.ед., принадлежащей к линейному частотному диапазону (F При F1кр) .

моделировании мерцания предсердий стохастическое входное экстракардиальной воздействие задавалось с помощью датчика случайных чисел, который генерировал случайную последовательность межимпульсных интервалов с распределением, представленным на гистограмме интервалов ТТ интервалов (рис.24Б, вверху). Для трепетания входное воздействие периодическое с постоянным межимульсным интервалом, поэтому на гистограмме ТТ интервалов – один столбик. Хотя степень нерегулярности TT интервалов при мерцании значительно выше, чем при трепетании, после А Б

–  –  –

Рис.24. Моделирование мерцательной аритмии в условиях трепетания (А) и мерцания (Б) предсердий при средней частоте входной импульсации F=12,6усл.ед., принадлежащей линейному диапазону (FFкр1). Вверху – гистограммы межимпульсных интервалов ТТ(i) входной импульсации, средний ряд – гистограммы RR интервалов, нижний ряд – соответствующие им хаосграммы .

прохождения через СА узел входной импульсный поток преобразуется в случайный и для трепетания, и для мерцания. Затем, после прохождения через АВ узел этот стохастический поток подвергается вторичному преобразованию, результатом которого является нерегулярная картина чередования RR интервалов различной длительности. Из представленных на рис.24 гистограмм распределения RR интервалов и соответствующих хаосграмм можно видеть, что характеристики степени нерегулярности RR интервалов при трепетании и мерцании предсердий отличаются между собой, но не столь значительно, как в случае TT интервалов: при мерцании энтропия равна 1,74усл.ед., а при трепетании 1,38усл.ед .

В таблице 5 представлены статистические характеристики степени нерегулярности TT, PP и RR интервалов при различных значениях частоты входной импульсации для трепетания и мерцания предсердий. При средней частоте входной импульсации 12,6 усл.ед. показатели вариабельности РР интервалов при мерцании значительно выше, чем при трепетании: стандартное отклонение РР интервалов при мерцании равно 11,7, а при трепетании 5,47;

вариационный размах при мерцании равен 36,47, а при трепетании – 20, 12 .

Аналогичное имеет место и для RR интервалов. При мерцании предсердий нерегулярность RR интервалов также выше, чем при трепетании: стандартное отклонение RR интервалов при мерцании равно 18,24, а при трепетании 8,03;

вариационный размах при мерцании равен 146,91, а при трепетании – 70,69 .

Более высокая вариабельность RR интервалов при мерцании предсердий обусловлена, по-видимому, нелинейностью кардиодинамики, которая при мерцании наступает при более низкой частоте входной импульсации, чем при трепетании. Таким образом, результаты вычислительного эксперимента показали, что при мерцании предсердий критическая точка перехода кардиодинамики их линейного в хаотический режим (F1кр) смещается в сторону более низких частот. В таблице 5 и на рис.25 представлены характеристики степени нерегулярности кардиоритма при средней частоте Таблица 5. Зависимость показателей вариабельности RR интервалов при мерцательной аритмии от частотных характеристик входной экстракардиальной импульсации TT(i) в условиях трепетания и мерцания предсердий .

–  –  –

Э=2,04

–  –  –

Рис.25. Моделирование мерцательной аритмии в условиях трепетания (А) и мерцания (Б) предсердий при средней частоте входной импульсации F=14,2 усл.ед., принадлежащей диапазону хаос 1-й степени. Вверху – гистограммы межимпульсных интервалов ТТ(i) входной импульсации, средний ряд – гистограммы RR интервалов, нижний ряд – соответствующие им хаосграммы .

входной экстракардиальной импульсации F=14,2усл.ед., принадлежащей к частотному диапазону «хаос 1-й степени» (F2кр F F1кр). Из представленных данных следует, что по сравнению с предыдущим линейным диапазоном, диапазон «хаос 1-й степени» характеризуется более высокими показателями степени нерегулярности RR интервалов как для трепетания, так и для мерцания предсердий. Если в линейном диапазоне стандартное отклонение RR интервалов при трепетании предсердий равно 8,03 усл.ед, то в диапазоне «хаос1степени» - 28,5усл.ед. Аналогично для мерцания: в линейном диапазоне стандартное отклонение RR интервалов при мерцании предсердий равно 18,24усл.ед, а в диапазоне «хаос1степени» - 28,40усл.ед. Следует отметить, что в диапазоне «хаос1степени» показатели вариабельности RR интервалов при трепетании и мерцании практически одинаковые, а вариабельность PP интервалов как при трепетании, так и при мерцании предсердий меньше, чем в линейном диапазоне при F=12,6усл.ед .

Частотный диапазон «хаос 2-й степени» характеризуется увеличением показателей степени нерегулярности РР интервалов, как для трепетания, так и для мерцания предсердий по сравнению с диапазоном «хаос 1-й степени»

(таблица 5). Так, стандартное отклонение РР интервалов при мерцании увеличилось с 6,82 до 20,78усл.ед., а при трепетании - с 2,13 до 28,79 усл.ед. .

Интересно отметить, что если в диапазоне «хаос 1-й степени» средние значения и стандартные отклонения RR интервалов при трепетании и мерцании практически одинаковы, то в диапазоне «хаос 2-й степени» оба эти показателя для мерцания значительно превышают соответствующие значения для трепетания .

Второй этап исследований был посвящен изучению механизмов формирования нерегулярностей РР интервалов при мерцании предсердий. С этой целью нами были проведены расчетно-экспериментальные исследования электрической активности миокарда предсердий при мерцании предсердий .

Экспериментальные локальные электрограммы (ЭГ) при мерцании предсердий у кроликов, записанные помощью электродов-присосок с поверхности миокарда правого и левого предсердия, моделировали суммой N независимых импульсных потоков с прямоугольной формой импульса, постоянной частотой (fi) и амплитудой (Аi) и различными величинами сдвигов фаз хi между потоками. Фазовые сдвиги между потоками варьировались таким образом, чтобы были учтены все возможные комбинации фаз. Вычислительный эксперимент был направлен на поиск того варианта модели, который наиболее близко аппроксимирует результаты физиологического эксперимента. С этой целью нами была выполнена аппроксимация по методу наименьших квадратов экспериментальных распределений RR интервалов Fexp(RRi) теоретическими оценками Fth(RRi), полученными в ходе проведения вычислительного эксперимента. Теоретические оценки масштабировались в соответствии с масштабом реальных экспериментов. Результаты вычислительного эксперимента позволили найти наилучшее теоретическое приближение и рассчитать соответствующие теоретические функции распределения PP и RR интервалов, при которых достигается минимум функции D= [Pi(эксп) – Pi(мод)] 2, (2) где Pi(эксп) и Pi(мод) экспериментальные и расчетные гистограммы распределения RR интервалов .

Результаты исследований показали, что модель позволяет воспроизводить большое разнообразие состояний результирующего суммарного стохастического сигнала, имитирующего реальные процессы при мерцании предсердий. При первом визуальном рассмотрении расчетные и экспериментальные процессы похожи, однако результаты количественного анализа показателей амплитудно-временной упорядоченности демонстрируют разнообразие внутренней структуры составляющих процессов, что позволяет осуществлять решение оптимальной задачи, т.е. выбора среди множества процессов оптимального, наилучшим образом описывающего реальный эксперимент .

На рис.26А показан пример экспериментальных записей RR интервалов при мерцательной аритмии у кролика, а также расчетных интервалограмм, соответствующих наилучшему приближению к эксперименту.

Результаты вычислительных экспериментов показали, что наилучшим приближением является вариант модели, который представляет собой сумму из 10 составляющих потоков со следующими значениями частот fi, гц:

15,75; 9,8; 8,05; 6,3; 4,55; 5,25; 5,95; 5,25; 3,85; 4,55 .

Четыре из этих 10 составляющих потоков (1, 2, 3, и 6-й) синхронизированы по фазе, между остальными синхронизации нет (фазы различны). На рис.26Б показаны экспериментальные и расчетные для оптимального варианта модели гистограммы распределения RR интервалов. В этом случае величина среднего квадрата отклонения между теоретическим и экспериментальным распределением RR интервалов (D) была равна 0,019 ед. Другие варианты моделей имели более высокие значения D, т.е. хуже аппроксимировали эксперимент. На рис.27 представлены результаты аппроксимации модели и эксперимента с помощью МНК-метода. Можно видеть, что кривая, описывающая изменение величины среднего квадрата отклонения между теоретическим и экспериментальным распределением RR интервалов (D), может быть аппроксимирована полиномиальной параболической функцией с одним минимумом, соответствующим наилучшему варианту модели .

Результаты компьютерного моделирования показали, что при мерцании предсердий гистограмма RR интервалов может иметь как одномодальную, двумодальную и полимодальную форму. Это согласуется с результатами клинических наблюдений (Недоступ А.В., Благова О.В., 2007; Иванов Г.Г.,2007; Weismuller P., Kratz C., Brandis B. et al, 2001). Модель позволяет исследовать изменение формы гистограммы при изменении амплитудночастотных характеристик волн ff предсердной активности. На рис.28 показан пример расчетных гистограмм RR интервалов, соответствующих различным

–  –  –

Рис.26. Экспериментальные (кролик) и расчетные записи RR интервалов (А), а также соответствующие им гистограммы распределения RR интервалов (Б) при мерцательной аритмии. Расчетные записи выполнены для варианта модели, при котором достигается наилучшее приближение к эксперименту. На рис20А ось абсцисс – номер RR интервала, ось ординат – RR интервал,мс. На рис.20Б – ось абсцисс – RR интервал, мс; ось ординат – относительное число RR(i) интервалов ( Ni/N) .

–  –  –

Рис27. Аппроксимация модели и эксперимента с помощью МНК-метода. Ось абсцисс – номер модели, ось ординат – величина среднеквадратичного отклонения между теоретическим и экспериментальным распределением RR интервалов D, усл.ед .

типам мерцания предсердий. С помощью изложенного в настоящей работе метода можно воспроизвести любые формы гистограмм RR интервалов от одномодальных до полимодальных форм любой конфигурации. Это означает, что предложенная в настоящей работе МНК-методика позволяет теоретически рассчитать характеристики волн мерцания, т.е. выполнить неинвазивную визуализацию предсердной активности по гистограмм RR интервалов .

Таким образом, методы математического и компьютерного моделирования позволяют раскрывать скрытую от экспериментатора внутреннюю структуру нерегулярностей PP и RR интервалов при мерцательной аритмии и могут иметь практическое применение в медицинской практике при разработке методов лечения этого заболевания .

А

–  –  –

0,20 0,20 0,10 0,10

–  –  –

Рис28. Расчетные гистограммы распределения PP (слева) и RR (справа) интервалов, соответствующие различным типам мерцания предсердий. А – одномодальные гистограммы RR интервалов. Б – двумодальные гистограммы RR интервалов. В – полимодальные гистограммы RR интервалов. Ось абсцисс - PP (слева) и RR (справа) интервалы (усл.ед); ось ординат – относительное число интервалов (Ni/N) .

4.7. Математическое моделирование и расчетноэкспериментальное исследование амплитудно-временной упорядоченности сердечного ритма при фибрилляции желудочков .

Экспериментальные исследования на собаках (Бабский Е.Б. и соавт, 1972) показали, что во внешне хаотической картине желудочковых осцилляций при ФЖ обнаруживаются определенные закономерности.

Результаты корреляционно-спектрального анализа локальных электрограмм (ЭГ), записанных с поверхности миокарда правого и левого желудочка, выявили следующие закономерности:

а). Распределение спектральных весов является полимодальным, причем амплитуды максимумов примерно одинаковы;

б). Основная мощность спектра сосредоточена в диапазоне от 0 до 25гц .

В). Спектры плотности ЭГ правого и левого желудочков обнаруживают сходство. Это иллюстрирует рис.29, на котором показаны наиболее типичные функции спектральной плотности ЭГ желудочков в разные моменты времени после начала фибрилляции .

Для интерпретации параметров кривых спектральной плотности ЭГ нами было проведено математическое моделирование, исходящее из предположения, что анализируемые ЭГ представляют собой суммарную электрическую активность, отводимую от группы клеток, каждая из которых генерирует поток случайных импульсов. Поэтому результирующую кривую моделировали суммой N независимых случайных импульсных процессов с прямоугольной формой импульса, случайной амплитудой и гауссовым распределением интервалов между импульсами.

Для спектральной плотности одного импульсного процесса справедлива формула (Левин Б.,1968):

Fi(x)=C[sinx/x]2 {2 + [(1-exp(-2x2)]/[1-2exp(-2 x2 /2)cosx + exp(-2x2)]}, (1)

–  –  –

Рис.29. Спектральные плотности ЭГ левого (А) и правого (Б) желудочков в разные моменты времени (t) после начала процесса ФЖ. Ось абсцисс частота (гц); ось ординат – нормированная спектральная плотность (относительные единицы) .

–  –  –

Нами были построены графики функций Fi(x) при различных значениях параметров и (рис.30). Из этого рисунка видно, что при больших, т.е. при большой дисперсии межимпульсных интервалов, основной максимум расположен на частоте f0=(1/2)(1/T) = 0,16/T. При малых на частоте f0 = 1/Т, т.е .

и является более узким. Ширина спектра определяется параметром шириной отдельного импульса 0. Флуктуация амплитуды определяется только параметром и ее учет приводит к тому, что функция спектральной плотности в нуле будет приподнята на уровень, величина которого пропорциональна дисперсии амплитуды. Эта приподнятость будет почти равномерна на всех частотах при малых и сильно неравномерна при больших .

Таким образом, число максимумов эмпирической спектральной плотности ЭГ определяет число независимых случайных процессов. Значительная ширина этих максимумов указывает на большую дисперсию межимпульсных интервалов в отдельных потоках, а приподнятость спектральной кривой над осью частот свидетельствует о большой дисперсии амплитуд импульсов составных потоков. Кривые эмпирической спектральной плотности изменяют свой вид по мере развития фибрилляции. Можно предположить, что при фибрилляции все клетки сердечной ткани разбиваются на N групп, образуя микронеоднородную среду. Число клеток в каждой группе n1, n2, ……nN различно и определяет интенсивность каждого отдельного импульсного процесса, а, следовательно, и величину соответствующего максимума спектральной плотности. Изменчивость ni со временем и значительные флуктуации амплитуд фибриллярных осцилляций говорят о том, что в каждый данный момент времени число работающих клеток внутри данной группы различно и является случайной функцией времени .

На рис.31 приведены экспериментальные кривые спектральной плотности ЭКГ у собак, на разных этапах развития процесса ФЖ.

Эти кривые имеют ряд особенностей:

Рис30. Теоретические спектральные плотности ЭГ желудочков, рассчитанные с помощью формулы /26/. Ось абсцисс – циклическая частота, усл.ед., ось ординат – спектральная плотность Fi,усл.ед .

Рис.31. Экспериментальные кривые спектральной плотности ЭКГ у собак, на разных этапах развития процесса ФЖ. Ось абсцисс – частота, гц; ось ординат – спектральная плотность, относительные единицы .

- основная мощность сосредоточена в области частот от 0 до 25гц.;

- основной максимум кривой на начальной стадии ФЖ находится на частоте порядка 10гц;

- с течением времени этот максимум сдвигается в сторону низких частот;

- через 100 сек после начала процесса ФЖ на кривой спектральной плотности ЭКГ появляются дополнительные максимумы, имеющие небольшую амплитуду и частоту, превышающую частоту основного максимума .

Таким образом, во внешне хаотической картине фибриллярных осцилляций выявляются определенные закономерности. Можно предположить, что сдвиг основного максимума в сторону низких частот связан с нарушением кровоснабжения миокарда и возникновением вследствие этого гипоксии, оказывающей возрастающее влияние на процесс фибрилляции. Выявление одного мощного максимума кривой спектральной плотности ЭКГ говорит о наличии синхронизации между различными элементами на любой стадии гипоксии .

Поэтому наши дальнейшие исследования были направлены на изучение количественных закономерностей этой синхронизации. С этой целью нами была разработана методика математического и компьютерного моделирования процесса ФЖ. В основу модели было положено предположение, что анализируемые ЭГ представляют собой суммарную электрическую активность F(t), отводимую от группы клеток, каждая из которых генерирует поток случайных импульсов Fi(t).

Поэтому результирующую кривую моделировали суммой N независимых импульсных потоков с прямоугольной формой импульса, постоянной частотой (fi) и амплитудой (Аi) и различными величинами сдвигов фаз хi между потоками:

F(t) = Fi(t- хi), i=1,2,…….N. (3) В ходе проведения компьютерного вычислительного эксперимента проводилась визуальная и количественная оценка степени соответствия между реальной электрической активностью желудочков сердца (записи ЭГ, полученные в ходе проведенных нами физиологических экспериментов с вызванной ФЖ у кроликов) и результатами математического и компьютерного моделирования. Расчеты теоретических ЭГ проводились при различных значениях частоты составных импульсных потоков от 1 до 100 усл.ед. и общего числа потоков (5- 10). Амплитуды импульсов составных потоков полагались равными 1, длительности импульсов предполагались много меньшими, чем величины соответствующих межимульсных интервалов и поэтому в расчет не принимались. Фазовые сдвиги между потоками варьировались таким образом, чтобы были учтены все возможные комбинации фаз. Вычислительный эксперимент проводился при различных вариантах комбинаций кратных и некратных соотношений между составными частотами .

Первым этапом процесса идентификации математической модели явилась качественная оценка соответствия между теоретическими и экспериментальными записями ЭГ, которая проводилась визуально. В ходе этой оценки выбиралось 3 реализации расчетных ЭГ, которые визуально наиболее близко соответствовали выбранной экспериментальной записи .

Вторым этапом процесса идентификации математической модели явилась количественная оценка степени соответствия между моделью и экспериментом .

С этой целью нами была выполнена аппроксимация по методу наименьших квадратов экспериментальных распределений амплитуд фибриллярных осцилляций Fexp(Аi) теоретическими оценками Fth(Ai), полученными в ходе проведения вычислительного эксперимента Результаты исследований показали, что выбранные нами характеристики составных импульсных потоков позволяют моделировать большое разнообразие состояний результирующего суммарного стохастического сигнала, имитирующего реальные хаотические процессы при ФЖ. При первом визуальном рассмотрении и расчетные, и экспериментальные процессы похожи. Результаты количественного анализа показателей амплитудновременной упорядоченности демонстрируют разнообразие внутренней структуры хаоса этих процессов, что позволяет осуществлять решение оптимальной задачи, т.е. выбора среди множества процессов оптимального, наилучшим образом описывающего реальный эксперимент .

На рис.32 показаны примеры теоретических ЭГ 3-х процессов ФЖ (Мод1, Мод2 и Мод3), рассчитанных в ходе проведения вычислительного эксперимента. В этих вычислительных экспериментах электрическая активность сердца при ФЖ F(t) моделировалась суммированием 10 составных А

–  –  –

Рис.32. Теоретические ЭГ процессов ФЖ, рассчитанные в ходе вычислительного эксперимента на модели суммирования импульсных потоков с различными параметрами синхронизации (варианты Мод1, Мод2 и Мод3 таблицы 5). Ось абсцисс – время, усл.ед. ось ординат – амплитуда ЭГ, усл.ед .

импульсных потоков Fi(t), (вычислительные эксперименты серии 1). Числовые значения частотных и фазовых характеристик составных импульсных потоков (Мод1, Мод2 и Мод3) приведены в таблице 6. В этой же таблице представлены результаты расчетов показателей амплитудно-временной упорядоченности, а на рис.33 – гистограммы распределения амплитуд фибриллярных осцилляций результирующих процессов ФЖ, показанных на рис.32А, Б, и В, а также и соответствующие хаосграммы (фазовые портреты) этих процессов. Из представленных результатов можно видеть, что, не смотря на то, что процессы на рис.32А, Б, и В имеют одинаковые частоты составных процессов, количественные показатели амплитудно-временной упорядоченности этих процессов различны. Процесс, представленный на Таблица 6. Частотные и фазовые характеристики составных импульсных потоков Fi(t), формирующих суммарную электрическую активность сердца при ФЖ для процессов Мод1, Мод2 и Мод3, показанных на рис.26 А, Б и В, а также показатели амплитудно-временной упорядоченности этих процессов .

Частотные и фазовые характеристики составных импульсных потоков

–  –  –

2,5 0,2 1,5 0,1 0,5

–  –  –

0,3 2,5 0,2 1,5 0,1 0,5 0 -0,5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 -0,5 0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5

–  –  –

рис.32А, имеет одномодальную гистограмму амплитуд фибриллярных осцилляций, а гистограммы процессов, представленных на рис.32Б и В – двумодальные. Величины вариационных размахов этих процессов также различные: наименьший ВР у второго (3 усл.ед.) процесса, а наибольший – у третьего (рис.32В), он составляет 9 усл.ед. Различаются эти процессы и по показателю степени хаотичности – величине энтропии. Наибольшей хаотичностью отличается процесс на рис.32В (Мод3), у которого энтропия равна 2,60 усл.ед, а наименьшей процесс на рис.32Б (Мод2), у которого энтропия равна 1,41 усл.ед. Так как все эти три процесса имеют одинаковые частоты составных процессов и различаются лишь фазами, можно заключить, что величины фазовых сдвигов между составными процессами играют важную роль в формировании суммарной картины электрической активности сердца при ФЖ. Для проверки этого заключения нами были проведены вычислительные эксперименты, в которых процесс ФЖ моделировался суммированием 5 составных импульсных потоков с кратными соотношениями частот и разным соотношением фаз (вычислительные эксперименты серии 2) .

На рис.34А и 34Б показаны 2 процесса ФЖ, рассчитанных в ходе проведения вычислительного эксперимента этой серии. Параметры составляющих входных потоков и результаты расчетов показателей амплитудно-временной упорядоченности этих процессов представлены в табл.7, а на рис.34ВиГ – гистограммы распределения амплитуд и соответствующие хаосграммы (фазовые портреты) этих процессов. Из представленных данных можно видеть, что первый процесс (рис.34А, фаза=0) имеет более высокие показатели степени упорядоченности, чем второй (рис.34Б, фаза=5). Так, если энтропия первого процесса составляет 1,61 усл.ед, до для второго она равна 2,0; вариационный размах первого процесса составляет 3,0 усл.ед, а для второго 5,0; дисперсия амплитуд первого процесса составляет 0,75 усл.ед, а для второго 1,09;

Учитывая, что оба эти процесса различаются лишь фазами составляющих процессов (1 процесс – наибольшая синхронизация между составными

–  –  –

2,5 0,2 0,1 1

–  –  –

Рис.34. Моделирование процесса ФЖ суммой импульсных потоков с кратными частотами и различными параметрами синхронизации. А и Б: теоретические ЭГ процессов ФЖ, различными параметрами синхронизации (А: фаза=0, Б: фаза=5). Ось абсцисс – время, ось ординат – амплитуда ЭГ. Все расчеты – в условных единицах. В и Г: гистограммы распределения амплитуд фибриллярных осцилляций и соответствующие хаосграммы этих процессов. На гистограммах: ось абсцисс – величина амплитуды А(i),усл.ед.; ось ординат – относительное число осцилляций c данной амплитудой N(i)/N. На хаосграммах: ось абсцисс

– величина амплитуды А(i),усл.ед.; ось ординат - величина амплитуды А(i+1), усл.ед .

Таблица 7. Частотные и фазовые характеристики составных импульсных потоков Fi(t), формирующих суммарную электрическую активность сердца при ФЖ для процессов Мод0 (фаза0) и Мод5(фаза5), а также показатели амплитудно-временной упорядоченности этих процессов .

Частотные и фазовые характеристики составных импульсных потоков

–  –  –

процессами, а 2- процесс – наименьшая синхронизация между составными процессами), можно заключить, что чем больше синхронизация между составными процессами, тем выше показатели степени амплитудно-временной упорядоченности суммарного процесса ФЖ .

Результаты вычислительных экспериментов показали широкие возможности данного метода в отношении свободы выбора параметров модели для того, чтобы осуществлять ее идентификацию, т.е. аппроксимировать экспериментальные процессы ФЖ расчетными. С этой целью мы использовали МНК-метод. Методика поиска оптимальных характеристик модели, обеспечивающих наилучшее соответствие между экспериментом и моделью, заключалась в проведении серии вычислительных экспериментов с разными частотами и фазами составляющих импульсных потоков. Для каждого расчетного варианта производили построение гистограмм распределения амплитуд суммарного импульсного потока и их количественное сравнение с экспериментальной гистограммой путем подсчета суммы квадратов отклонений расчетной гистограммы от экспериментальной D= [Pi(эксп) – Pi(мод)] 2 (4) где Pi(эксп) и Pi(мод) экспериментальные и расчетные гистограммы распределения RR интервалов. Далее производился поиск минимума этой функции стандартными математическими методами .

На рис.35А. показан пример типичной записи экспериментальной ЭГ при ФЖ у кролика (CRO12). Применительно к этому эксперименту нами была проведена процедура поиска наилучшего теоретического приближения по МНК-методу. С этой целью были протестировано 9 вариантов моделей с разными частотными и фазовыми характеристиками составных импульсных потоков, указанными в таблице 8. В этой же таблице представлены результаты расчетов суммы квадратов отклонений D по формуле /29/. На рис. 35Г показано изменение величины D для различных вариантов моделей. Полиномиальная аппроксимация этой зависимости и нахождение минимума соответствующей кривой позволило выполнить идентификацию математической модели, т.е .

найти оптимальный вариант модели, при котором достигается наилучшее ее приближение к результатам эксперимента. Расчеты показали, что минимальное значение величины D, равное 0,8ед. достигается применительно к 5-му варианту модели (Стох), в котором экспериментальный А

–  –  –

0,1 0,5 0,9 1,3 1,7 2,1 2,5 2,9 3,3 3,7 4,1 4,5 4,9 5,3 5,7 6,1 6,5 6,9 7,3 7,7 8,1 8,5 8,9 9,3 9,7

–  –  –

Рис.35. Аппроксимация экспериментальной записи ЭКГ при ФЖ кролика с помощью МНКметода. А – экспериментальные, Б - расчетные (оптимальная модель) записи амплитудных осцилляций при ФЖ. Ось абсцисс – время, сек; ось ординат – амплитуда фибриллярных осцилляций(Ai,усл.ед). В – экспериментальные и расчетные гистограммы амплитуд фибриллярных осцилляций. Г – аппроксимация модели и эксперимента по МНК-методу. Ось абсцисс – номер модели, ось ординат – значения D, усл.ед., рассчитанные по формуле 29 для каждого варианта модели .

Таблица 8. Аппроксимация экспериментальной записи ЭКГ при ФЖ кролика с помощью МНК-метода: частотные и фазовые характеристики составных импульсных потоков Fi(t), формирующих суммарную электрическую активность сердца при ФЖ для 9 вариантов моделей, а также суммы квадратов отклонений расчетных гистограмм от экспериментальных (D) .

–  –  –

Глава 5. Обсуждение результатов

5.1. Методология математического моделирования .

На протяжении десятилетий и даже столетий науки делились на точные, основанные на математических и абстрактно-логических методах познания окружающего нас мира, и естественные, использующие эмпирические и экспериментальные методы изучения природы. Но жизнь показала, что такое разделение искусственное. Стремительный научно- технический прогресс и накопление большого числа экспериментальных фактов и закономерностей, которые нужно было обобщать и систематизировать, привело к математизации естественных наук и возникновению теоретического знания .

Из всех естественных наук первой наукой, куда проникла математизация, была физика. Теоретическая физика представляет собой вполне сложившуюся самостоятельную науку, в которой обобщены и систематизированы результаты многочисленных экспериментальных исследований и сформулированы математически уравнения, описывающие основные физические закономерности. Современная эпоха характеризуется интенсивной компьютеризацией и математизацией всех областей наук, в том числе физиологии. В настоящее время физиология является экспериментальной наукой, в которой накоплен большой экспериментальный материал, требующий математического обобщения. Мы находимся на пороге возникновения новой науки – теоретической физиологии .

Среди отечественных физиологов большой вклад в развитие теоретической физиологии внесли работы П.К.Анохина (1973,1998), В.В.Парина(1963), Р.М.Баевского(1981,1984,1990), А.А.Ляпунова(1948) и других ученых. Ими было положено начало формирования понятийного аппарата теоретической физиологии и сформулированы важные методологические подходы к изучению системных механизмов физиологических функций у человека и животных .

Дальнейший прогресс в развитии теоретической физиологии связан с широкой компьютеризаций всей нашей жизни и возникновением новых методов научного познания – методов компьютерного моделирования .

Разработка теоретических основ той или иной отрасли науки означает создание совершенной математической модели, обобщающей всю совокупность разрозненных эмпирических фактов, и ее реализация в виде компьютерной модели. Эта модель позволяет с помощью вычислительных экспериментов не только воспроизводить реальный физиологический эксперимент, но также предсказывать новые факты, прогнозировать последствия различных внешних воздействий на организм человека и животных. Задача ученого – не только накопление экспериментальных фактов, но и их математическое обобщение в виде математических моделей .

При построении модели мы исходили из основного принципа математического моделирования сложных систем – принципа оптимальности (Балантер Б.И., Ханин М.А., Чернавский Д.С.,1980), заключающегося в поиске оптимальной модели, наиболее близко аппроксимирующей эксперимент, при минимальном числе используемых параметров и уравнений. В представленной работе нами было расширено понятие оптимальности модели и впервые применен новый теоретико-методологический подход – метод расчетноэкспериментальных исследований с поиском оптимального варианта модели методом наименьших квадратов. Как было сказано в разделе 3.1, при моделировании сложной системы возникает две задачи: синтез и анализ. Суть прямой задачи (синтез) состоит в том, что выходные переменные рассчитываются с использованием моделирующего алгоритма, исходя их заданных значений входных параметров и начальных условий. Разработанная нами математическая модель направлена на решение прямой задачи – задачи синтеза. Обратная задача математического моделирования (анализ), формулируется как задача нахождения исходных параметров и алгоритма модели исходя из экспериментальных характеристик исследуемого физиологического процесса. Эта задача в сущности означает выявление механизмов, лежащих в основе изучаемого процесса. Предложенный нами в настоящей работе расчетно-экспериментальный метод поиска оптимального варианта модели есть, в сущности, анализ, т.е. решение обратной задачи математического моделирования, направленное на выяснение механизмов изучаемого явления .

Как было сказано ранее (глава 2), математические модели подразделяются на 2 типа: модели данных и модели систем. Построение модели данных – это математический анализ экспериментальных данных. Модели систем, в отличие от моделей данных, базируются на физиологических принципах и гипотезах о структурно-функциональной организации моделируемого объекта и направлены на выяснение физиологических механизмов, лежащих в основе изучаемого явления. Первые модели такого типа были посвящены математическому моделированию процессов проведения электрических импульсов в сердечной мышце. К ним относятся модели фибрилляции желудочков (Винер Н и Розенблют А.,1961; Гельфанд И.М. и Цетлин М.А.,1960; Кринский В.И.,1974). Недостаток этих моделей – отсутствие идентификации модели. Это означает, что результаты моделирования должны проверяться на соответствие реальным экспериментальным данным не только качественно, но и количественно, чего сделано не было. Подобный недостаток присутствует и в более поздних моделях, разработанных разными авторами (Greenhut SE, Jenkins JM, MacDonald RS.,1993; Алиев Р.Р.,2008; Мазуров М.Е, 2009; Zebrowski JJ, Kuklik P, Buchner T, Baranowski R. 2009). В представленной работе нами был впервые применен новый теоретико-методологический подход расчетно-экспериментальных исследований и оптимизации моделирования, направленный на устранение методологического недостатка вышеупомянутых моделей. Другим недостатком существующих в настоящее время моделей является отсутствие универсализма в моделировании, приводящее к неэффективности исследований из-за отсутствия преемственности в разработке моделей. Разработанная в представленной работе математическая модель является универсальной, так как позволяет исследовать широкий диапазон различных режимов кардиодинамики, начиная от нормального синусового ритма и заканчивая аритмиями различной степени тяжести .

5.2. Различные режимы функциональных состояний сердца .

Критические точки. Прерывная и непрерывная составляющая сердечного ритмогенеза .

В процессе проведенных исследований нами впервые показано, что при возрастании стрессорной нагрузки происходит скачкообразный переход от линейных режимов кардиодинамики к нелинейным и выявлены 2 критические точки. Первая критическая точка (F1кр) разделяет устойчивый (линейный) режим от нелинейного. Эта точка соответствует предельной частоте усвоения ритма АВ узлом. Вторая критическая точка (F2кр) соответствует предельной частоте усвоения ритма СА узлом. Это соответствует трем различным режимам функционирования кардиодинамики: линейному, режиму хаос 1-й степени и режиму хаос 2-й степени. Хаос1-й степени – режим, в котором формирование нерегулярностей кардиодинамики определяется одним источником (АВ узел); хаос 2-й степени – режим, в котором формирование нерегулярностей кардиодинамики определяется двумя источниками (СА узел и АВ узел). Точка F1кр определяет функциональную лабильность сердца, т.е .

наибольшую частоту экстракардиальной импульсации, воспроизводимую сердцем без трансформации ритма. Чем выше функциональная лабильность сердца, тем выше его устойчивость к влиянию стрессорных нагрузок .

Полученные в представленной работе результаты находятся в соответствии с классификацией внешних воздействий, предложенных в работе В.И.Медведева (1988).

Этим исследователем были определены следующие классы показателей, характеризующих типологические состояния организма:

ОП - оптимальные показатели;

ДП - допустимые показатели;

ПДП - предельно допустимые показатели;

НП – непереносимые показатели Каждому типологическому состоянию организма отвечает соответствующий уровень входных воздействий того или иного фактора окружающей среды. В соответствии с классификацией, предложенной в представленной работе, линейный диапазон входных воздействий (FF1кр) соответствует ОП - диапазону (норма); диапазон «хаос 1-й степени» определяет допустимые показатели (ДП, адаптация к стрессу); диапазон «хаос 2-й степени»

определяет предельно допустимые показатели (ПДП, патология). Третья критическая точка (F3кр), определяющая грань между жизнью и смертью, является точкой перехода между ПДП и НП – показателями. Это иллюстрирует рис.36, на котором показаны различные режимы кардиодинамики и критические точки, при которых происходят переходы между этими режимами .

Рис.36. Классификация внешних экстремальных воздействий. ОП- оптимальные показатели; ДП - допустимые показатели; ПДП - предельно допустимые показатели; НП – непереносимые показатели .

Результаты наших исследований позволяют ответить на вопрос, который всегда волновал клиницистов: где грань между нормой и патологией? В одних случаях стрессорные нагрузки сопровождаются нормальной адаптивной реакцией организма, и после прекращения стрессорного воздействия организм возвращается в нормальное состояние. Но если стресс слишком сильный, то в результате могут возникать нарушения сердечного ритма различной степени тяжести вплоть до фибрилляции желудочков и внезапной смерти. Мы получили количественные выражения для двух критических точек сердечного ритмогенеза: первая критическая точка F1кр – точка возврата, а вторая критическая точка F2кр – точка квазивозврата, точка перехода нормы в патологию. Точка F1кр – обратимая, это точка разделяет линейный режим от хаотического 1-й степени, который является нормальной адаптивной реакцией на стрессорное воздействие. Точка F2кр – точка возникновения необратимых нарушений сердечного ритма, точка перехода нормы в патологию. При переходе через эту точку в организме возникают патологические изменения, которые могут быть частично необратимыми. Поэтому точка F2кр является точкой квазивозврата, т.е. частично обратимой. И, наконец, очевидно, что существует 3-я критическая точка (F3кр), определяющая грань между жизнью и смертью. Этот переход является полностью необратимым, F3кр – точка невозврата .

На основании результатов проведенных исследований нами были сформулированы первые два фундаментальных принципа ритмогенеза в сердце: первый принцип единства прерывной и непрерывной составляющей сердечного ритмогенеза: Непрерывная составляющая сердечного ритмогенеза реализуется в виде постепенного снижения показателей степени упорядоченности и устойчивости кардиоритма при возрастании интенсивности экстремального внешнего воздействия. Прерывная составляющая сердечного ритмогенеза реализуется в виде существования качественно различных режимов функционирования кардиодинамики, переходы между которыми имеют скачкообразный характер .

И второй - принцип существования критических точек, разделяющих нормальные и патологические режимы функционирования кардиодинамики. Первая критическая точка (F1кр) определяет границу между линейным и нелинейным режимом кардиодинамики, функциональную лабильность сердца и адаптивные возможности организма к экстремальным внешним воздействиям. Вторая критическая точка (F2кр) определяет физиологическую границу перехода между нормой и патологией, т.е. начало необратимых патологических режимов, включая сердечные аритмии различной степени тяжести. Третья критическая точка (F3кр) определяет границу перехода между жизнью и смертью .

Проблема классификации различных функциональных состояний сердца тесно связана с фундаментальными понятиями физиологической и медицинской науки – «норма» и «патология», условиями перехода между ними, c вопросами устойчивости и обратимости этих режимов. На протяжении всей истории медицины норма рассматривалась как некое гармоническое целостное единство организма, патология - как результат дисгармонии, нарушения целостности организма. 21 век - эпоха интенсивной математизации и компьютеризации всех отраслей наук и перехода от качественных к количественным критериям и оценкам различных состояний организма. В настоящей работе нами впервые разработаны количественные критерии, позволяющие разделять различные состояния организма, а также оценивать устойчивость этих состояний .



Pages:   || 2 |



Похожие работы:

«Агентство по мелиорации и ирригации при Правительстве Республики Таджикистан Центр реализации проекта (ЦРП) ОУБПИК ПОЛУГОДОВОЙ ОТЧЕТ ПО ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ за 6 месяцев (с 1 января по 30 июня 2016 года) о ходе реализации Пр...»

«Артюхов Александр Анатольевич Сшитые гидрогели поливинилового спирта и их биомедицинское применение 03.01.06 – Биотехнология (в том числе бионанотехнологии) 02.00.06 –Высокомолекулярные соединения Диссертация на соискан...»

«СИЗОНЕШО ОЛЬГА ЮРЬЕВНА Р Г Б ОД с Ь Ш 2JQ0 СРАВНИТЕЛЬНО-АНАТОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВТОРИЧНОЙ КСИЛЕМЫ КУСТАРНИКОВ И КУСТАРНИЧКОВ АРКТИЧЕСКОЙ ФЛОРЫ РОССИИ 03.00,05-БОТАНИКА АВТОРЕФЕРАТ диссертахщи на соискание ученой степени кандидата...»

«Неборак Екатерина Владиславовна Синтез, строение и биологические свойства комплексных соединений меди с азотсодержащими органическими лигандами. 03.01.04 – биохимия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биол...»

«МУНИЦИПАЛЬНОЕ КАЗЕННОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ПЕРВОМАЙСКАЯ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА "Энергосбережение в школе" (система работы по энергосбережению) Сегодня наша планета стоит на пороге экологической катастрофы. В связи с этим все больше...»

«ИСКАЖЕНИЕ СОБСТВЕННОГО ЭЛЕКТРОМАГНИТНОГО ПОЛЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТОВ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДОЙ Н.В. Шейкина 1, Н.И. Богатина 2 1-Харьковский национальный университет им В.Н. Каразина, Украина 2-Физико-технический институт низких температур НАН Украины, Украина Поступила в редакци...»

«Как "поднять брошенное": Григорий Гурьянов, архитектор, партнер подходы к ревитализации бюро "Практика" промзон 03.02.2017 2. Промзоны: особенности и потенциал Есть ли жизнь после ПРОМа? Современные города традиционно ассоциируются с про...»

«Тувинский государственный университет ООП 44.03.05 Педагогическое образование с двумя профилями подготовки "Биология" и "Химия" Рабочая программа дисциплины "Химическая технология" "УТВЕРЖДАЮ" Председатель УМС. естественно-географичес...»

«ТИХООКЕАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Факультет природопользования и экологии (ФПЭ) Декан ФПЭ доктор технических наук, профессор Рябухин Павел Борисович Факультет природопользования и экологии является одним их учебных подраз...»

«ISSN 2076-7099 2011, № 2 Психологический журнал Международного университета природы, общества и человека "Дубна" www.psyanima.ru Сергин В.Я. Сознание и мышление: нейробиологические механизмы // Психологический журнал Международного университета приро...»

«Задания университетской олимпиады школьников "Биология – это жизнь" 9 класс Задание 1. Задание включает 30 вопросов, к каждому из них предложено 4 варианта ответа. В каждом тесте выберите только один ответ, который вы считаете наиболее полным и правильным. За каждый правильно решённый тест – 2 балла, максимально 60 ба...»

«Биофизика, 40(3):677–691, 1995 Biophysics, 40(3):671–685, 1995 Ядерные спины в первичных механизмах биологического действия магнитных полей В.Н. Бинги Межотраслевой научно-технический центр венчурных нетрадиционны...»

«316 Геология, полезные ископаемые и проблемы геоэкологии Башкортостана. ХИМИЧЕСКИЙ И МИНЕРАЛЬНЫЙ СОСТАВ ТРЕПЕЛОВ В МЕЛОВЫХ ОТЛОЖЕНИЯХ НА ЮГО-ВОСТОКЕ БАШКОРТОСТАНА © 2018 г. В. Ф. Юлдашбаева, В. М. Горожанин, С. В. Мичурин Институт геологии УФИЦ РАН, г. Уфа Введение Месторождения опок и трепелов довольно многочисленны на территории республ...»

«КРАСНОЯРСКАЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА ЭКОЛОГИИ КАРСТА "МОРИЯ"КАРСТОВЫЙ БЮЛЛЕТЕНЬ #1 Красноярск КРАСНОЯРСКАЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА ЭКОЛОГИИ КАРСТА "МОРИЯ" КАРСТОВЫЙ БЮЛЛЕТЕНЬ #1 январь-март 2007 года Красноярск КАРСТОВЫЙ БЮЛЛЕТЕНЬ # 1 От редакции Содержание Мы начинаем КВН Цыкин Р.А. Для кого, для чего ? Второй век красно...»

«УДК 595.726 ХУДЯКОВА Надежда Ефремовна ПРЯМОКРЫЛЫЕ НАСЕКОМЫЕ (ORTHOPTERA) СЕВЕРНОГО АЛТАЯ (ФАУНА, СЕЗОННАЯ ДИНАМИКА И ХАРАКТЕР РАСПРЕДЕЛЕНИЯ СООБЩЕСТВ) 03.00.09 Энтомология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук НОВОСИБИРСК Работа выполнена на кафедре зоологии, э...»

«Сушилка\Холодильник кипящего слоя Сушка, охлаждение, обжиг, придание растворимых свойств, агломерация, кристаллизация, кондиционирование, дополнительное кондиционирование, кальцинирование порошкообразных и зернистых продуктов VIBRA MASCHINENFABRIK SCHULTH...»

«1 Цели учебной практики Целями учебной практики по ботанике является закрепление и расширение теоретических знаний по морфологии, систематике, экологии, фитоценологии и географии растений путем ознакомления с объектами и явлениями в их естественной обстановке и приобретение навыков их практического применен...»

«Академия наук СССР Дальневосточное отделение Биолого-почвенный институт АМУРО-УССУРИЙСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ВСЕСОЮЗНОГО ОРНИТОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА ЖУРАВЛИ ПАЛЕАРКТИКИ (Биология, морфология, распространение) СБОРНИК НАУЧНЫХ ТРУДОВ Отв. редакторы Н. М. Литвиненко и И. А. Нейфельдт ВЛАДИВОСТОК ЖУРАВ...»

«Аннотация рабочей программы дисциплины Дисциплина "Биохимия" входит в базовую часть дисциплин образовательной программы бакалавриата по направлению 060301 – Биология. Содержание дисциплины охватывает круг вопросов, связанных с химическим сос...»

«1/2009 сентябрь-октябрь ГЕНЕТИКА ГУППИ тема номера ГЕНЕТИКА ОКРАСА ГУППИ бесплатное приложение к сайту www. genetika guppy. my1. ru Над номером работали: к.б.н. С.А. Апрятин, В.В. Сторожев Фотографии: В.В. Сторожев Контакты: genetikaguppy@gmail.com Содержание номер...»

«УТВЕРЖДЕНО Приказ Министра образования Республики Беларусь от 01.11.2017 № 677 Программа вступительных испытаний по учебному предмету "Биология" для лиц, имеющих общее среднее образование, для получ...»

«ИЗУЧЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА В КАГАТЕ САХАРНОЙ СВЕКЛЫ ПОД ПОЛИМЕРНЫМ УКРЫТИЕМ С АНТИМИКРОБНЫМИ СВОЙСТВАМИ Акснов Д.М., аспирант, Сапронов Н.М., канд. с.-х. наук, Морозов А.Н., канд. с.-х. наук ГНУ Российский научно-исследовательский институт сахарной промышленности, г. Курск Представлены эк...»

«ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ СОЮЗА ССР СПЕРМА БЫКОВ ЗАМОРОЖЕННАЯ МЕТОДЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ГОСТ 2 7 7 7 7 -8 8 (СТ СЭВ 5 9 6 1 -8 7 ) Издание официальное S' Цена 3 коп. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО СТАН...»

«Содержание 1 Перечень компетенций с указанием этапов их формирования в процессе освоения ОПОП..3 2 Описание показателей и критериев оценивания компетенций на различных этапах их формирования, описание шкал оценивания...»







 
2018 www.lit.i-docx.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.