WWW.LIT.I-DOCX.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - различные публикации
 

«патологические и функциональные амилоиды н.с. СПбФ ИОГен РАН к.б.н. Рогоза Т.М. Центральная догма молекулярной биологии по Crick, 1958 с дополнением (Бондарев и др., 2012.) ...»

Феномен белковой

наследственности,

патологические и

функциональные амилоиды

н.с. СПбФ ИОГен РАН к.б.н. Рогоза Т.М .

Центральная догма молекулярной биологии

по Crick, 1958 с дополнением (Бондарев и др., 2012.)

Вторичная структура белка

-слои

Отдельные

аминокислоты

-спираль

Параллельная и антипараллельная укладка мономеров белка в

амилоидной фибрилле

Структуры амилоидных фибрилл

Kajava et al., 2010

Арочная модель укладки последовательностей, формирующих -слои

Kajava et al., 2010 7 Полимеризационная модель образования амилоида а Белок в прионной конформации Белок в нативной («затравка») конформации Белок в прионной конформации фибрилла б Белок в нативной конформации Белки в нативной конформации фибрилла по Shkundina et al., 2007

Неинфекционные амилоиды:

-болезнь Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона, диабет 2-го типа и т.д .

- «функциональные амилоиды» (стресс-гранулы, долговременная память, противовирусный иммунный ответ и т.д.) Инфекционные амилоиды – прионы, от proteinaceous

infectious (particles) - prion:

-куру,болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ),фатальная семейная бессонница, скрепи, или почесуха, овец, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота

- прионы низших грибов Шапероны – семейство белков, ответственных за правильную укладку (фолдинг) клеточных белков Прионы дрожжей и шапероны Шапероны – белки, обеспечивающие правильную третичную укладку белков Hsp104 – основная дезагрегаза в клетках дрожжей, необходим для поддержания прионов .

Делеция или сверхэкспрессия гена HSP104 приводит к потере [PSI+] Hsp70 (Ssa и Ssb) – Ssa связываются с агрегатами в соотношении 1:2 и экранируют их от действия Hsp104 Ssb – стабилизируют неприонную форму мономеров Sup35 Кошапероны семейств Hsp40, Hsp90, Hsp110 – осуществляют тонкую настройку функций шаперонов семейства Hsp70, а также являются амилоидными «сенсорами»

Модель организации агрегатов белка Sup35 в [PSI+] клетках (по Bagriantsev et al., 2008) .

Агрегаты -синуклеина и шапероны Шапероны семейства Hsp 70 (Hsc70) и Hsp40 (Hdj) обеспечивают медленную разборку агрегатов -синуклеина Hsp110 (Apg-2) и шаперон HspB5 усиливает действие шаперонов семейств Hsp70 и Hsp40 HspB5 готовит фибриллы -синуклеина к разборке остальными шаперонами Добавление in vitro в эту систему Hsp104, значительно интенсифицирует процесс деполимеризации фибрилл Амилоидозы Белок хантингтин (ген HTT), функция неизвестна, белок ассоциирован с микротрубочками и везикулами. Наследственные формы болезни связаны с увеличением повторов CAG в гене HTT (у большинства людей их содержится не более 34) Накопление агрегатов хантингтина в нейронах характерно для болезни Хантингтона («Пляска святого Витта») Системный амилоидоз АА (белок SAA1 и SAA2) охарактеризован у человека, гепарда, домовой кошки, домовой мыши Развивается при хронических инфекциях (ревматоидный артрит, туберкулез, малярия), опухолях, когда продукция белков SAA1 и 2 может повышаться в тысячу раз .

Пептид амилин (ген IAPP), секретируется вместе с инсулином, участвует в метаболизме сахаров Образование агрегатов амилина приводит к апоптозу -клеток поджелудочной железы и развитию диабета 2-го типа Болезнь Хангтинттона связана с формированием амилоидных фибрилл мутантного хангтингтина (Htt) Figure 1 Huntingtin and its normal cellular roles

–  –  –





Пептид A (ген APP, картирован в 21-й хромосоме) – функция неизвестна Белок tau (ген MAPT) – поддерживает стабильность цитоскелета нейронов Накопление агрегатов белка A и tau характерно при болезни Альцгеймера Схема процессинга белка APP

–  –  –

Наследственные формы (связанные с мутациями усиливающими продукцию белка АРР или секрецию пептида А) – накопление агрегатов А Спонтанные формы (старческие) – нарушение регуляции физиологических процессов, в частности, изменение уровня гормонов Как это может работать?

1. Преэмклапсия – патология беременности, основная причина выкидышей и смерти беременных женщин. Показано, что у женщин с этой патологией снижается чувствительность тканей к инсулину. В моче выявляются амилоидные депозиты, включающие пептид А (Buhimschi et al., 2014) Снижение уровня инсулина (диабет первого типа) и нарушение чувствительности тканей к действию инсулина (диабет второго типа) резко стимулируют агрегацию А (Devi et al., 2012)

2. Гормональный сигнал провоцирует ход тихоокеанского лосося на нерест и сопутствующую перестройку и дегенерацию тканей .

При этом дегенерация мозга сопровождается увеличением экспрессии APP и образования нейротоксичных агрегатов А

–  –  –

Белок -синуклеин (ген SNCA), участвует в формировании синаптических везикул для секреции дофамина образует амилоиды – тельца Леви при болезни Паркинсона Инфекционные амилоиды - прионы Прионы – инфекционные агенты, способные передаваться от больного организма здоровому Причина прионных заболеваний человека и животных – прионизация белка PrP (от Prion Protein). PrP – трансмембранный белок, поддерживает миелиновую оболочку аксонов Различные заболевания связаны с различными изоформами PrP

–  –  –

Liebman S W, Chernoff Y O Genetics 2012;191:1041-1072 Copyright © 2012 by the Genetics Society of America Структура белка Sup35 Дрожжевой прион [PSI+]

–  –  –

Адаптивная роль прионов?

-Нонсенс-супрессия в клетках [PSI+] (кратковременное появление приона может приводить к прочтению нонсенс-мутаций, «запирающих» псевдогены, к прочтению естественных стоп-кодонов, нейтрализация негативных последствий мутаций)

-N-домен Sup35 консервативен у разных организмов от дрожжей до млекопитающих

-Обнаружение [PSI+] и [MOT3+] в природных изолятах

-Swi1 является хроматин-ремодулирующим фактором, Sfp1, Mot3, Cyc8 – глобальные транскрипционные факторы регулирующие 5-10% дрожжевого генома

-[MOD5] – прионизация белка Mot5 приводит к устойчивости к антимикотическим препаратам Клетки-колонизаторы и [SWI+]

–  –  –

Newby and Lindquist, 2017 30 Клетки-колонизаторы способствуют перемещению «оседлых» клеток Newby and Lindquist, 2017 31 [SWI+] клетки-колонизаторы чаще спариваются с генетически отличающимися партнерами, чем клетки [swi-]

–  –  –

Материальный носитель памяти должен длительно сохранять определенные состояния, а молекулы РНК и белков - короткоживущие Носителем памяти может служить амилоидная форма клеточного белка, обеспечивающего синаптическую связь между нейронами (стабилен и постоянно образуется из молекул того же белка) Tompa et al., 1998 У Aplisia californica cохранение функционально активной последовательности взаимодействия определенных нейронов связано с активацией трансляции некоторых мРНК, накапливающихся в синаптических окончаниях. Важную роль играет белок CPEB – регулятор трансляции, стимулирующий полиаденилирование мРНК и активирующий их трансляцию (в том числе мРНК белков, обеспечивающих стабилизацию ионных каналов в синапсах) N-домен СРЕВ богат аспарагином и глутамином (48%) Агрегация СРЕВ активирует трансляцию «молчащей» мРНК Долговременная память Aplysia californica

–  –  –

Drosophila melanogaster Si et al., 2010 Majumdar et al., 2012 Стресс-гранулы в клетках млекопитающих Стресс-гранулы –рибонуклеопротеиновые комплексы, образующиеся в ответ на стресс для остановки трансляции (кроме мРНК шаперонов) Сигнал к образованию стресс-гранул – инактивация фактора инициации трансляции eIF2 (за счет фосфорилирования стресс-активируемыми киназами). К преинициирующему комплексу присоединяются TIA-1 и TIAR, которые связывают мРНК Удаление прионизующего домена TIA-1 клетка теряет способность образовывать соответствующие комплексы при стрессе. При этом химерный белок TIA-1(Prd)-Sup35N восстанавливает функцию TIA-1 .

Роль амилоидных агрегатов в противовирусном иммунном ответе Белок MAVS локализован на поверхности митохондрий в клетках млекопитающих и способен к амилоидизации, что запускает реакцию врожденного иммунного ответа Роль амилоидоподобных агрегатов в противовирусном иммунном ответе

–  –  –

Меланосомы – органеллы меланоцитов человека – пигментных клеток, в которых происходит образование меланина, содержат трансмембранный белок Pmel17, в результате протеолиза образуется пептид М, который связывает мономеры – предшественники меланина, выполняющие функцию затравки. Полимеризация меланина приводит к образованию фибрилл пигмента, сходных по свойствам с амилоидами – биополимера, защищающего клетку от ультрафиолета .

Домен Pmel17, отвечающий за полимеризацию, богат пролином, серином и треонином Спидроины– белки основной нити паутины

–  –  –

Распространение последовательностей, склонных к агрегации Амилоидизация – широко распространенное явление Исследования, проводимые in silico показывают, что практически все белки имеют одинаковое количество регионов, склонных к агрегации Последовательности, способные к агрегации ограничены специальными блокаторами полимеризации (привратниками) – все заряженные аминокислоты. Такие аминокислоты распознаются шаперонами .

«Привратники» - специальный механизм регуляции адаптивной белковой агрегации?




Похожие работы:

«УДК 615.32 МОРФОЛОГО-АНАТОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЛОДОВ ЛАБАЗНИКА ШЕСТИЛЕПЕСТНОГО (FILIPENDULA HEXAPETALA GILIB.) Сазанова К.Н., Шарипова С.Х., Рыжов В.М., Куркин В.А., Тарасенко Л.В. ГБОУ ВПО "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации,...»

«Г.Г. Гончаренко, С.А. Зятьков ГЕНЕТИКА АНАЛИЗ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ НА ГЕНАХ МЕХА КОШЕК Felis catus Гомель 2007 Министерство образования республики Беларусь Учреждение образования "Гомельский государственный университет имени Франциска Скорины" Г.Г. ГОНЧАРЕНКО,...»

«ОГЛАВЛЕНИЕ 1. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ДИСЦИПЛИНЫ "БИОЛОГИЯ", ЕЕ МЕСТО В СТРУКТУРЕ ОСНОВНОЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ СПЕЦИАЛЬНОСТИ..3 1.1. Цели преподавания дисциплины..3 1.2. Задачи изучения дисциплины..4 2. КОМПЕТЕНЦИИ ОБУЧАЮЩЕГОСЯ, ФОРМИРУЕМЫЕ В РЕЗУЛЬ...»

«МИНИСТЕРСТВО ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ УКРАИНЫ ЗАПОРОЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра медицинской биологии, паразитологи и генетики ПОПУЛЯЦИОННО-ВИДОВОЙ, БИОГЕОЦЕНОТИЧЕСКИЙ И БИОСФЕРНЫЙ УРОВНИ ОРГАНИЗАЦИИ ЖИЗНИ У...»

«Вестник науки Сибири. 2012. № 4 (5) http://sjs.tpu.ru УДК 543.08 ИЗМЕРЕНИЕ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ЕМКОСТИ НА ГРАНИЦЕ ЭЛЕКТРОД/РАСТВОР Кагиров Артур Геннадьевич, В ГАЛЬВАНОСТАТИЧЕСКОМ ИМПУЛЬСНОМ ассистент кафедры экологии и РЕЖИМЕ безопасности жиз...»

«1 Цели учебной практики Целями учебной практики по ботанике является закрепление и расширение теоретических знаний по морфологии, систематике, экологии, фитоценологии и географии растений путем ознакомления с объектами и явления...»

«ОСНОВНАЯ ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ ОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ПРОГРАММА ПОДГОТОВКИ БАКАЛАВРА по направлению 06.03.01 Биология профиль Общая биология Квалификация (степень) выпускника: бакалавр Форма...»

«Как "поднять брошенное": Григорий Гурьянов, архитектор, партнер подходы к ревитализации бюро "Практика" промзон 03.02.2017 2 . Промзоны: особенности и потенциал Есть ли жизнь после ПРОМа? Современные города традиционно ассоциируются с промышленностью. Особенно это актуально для российских моногородов,...»






 
2018 www.lit.i-docx.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.