WWW.LIT.I-DOCX.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - различные публикации
 

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 5 |

«УО “ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ” КАФЕДРА МЕДИЦИНСКОЙ БИОЛОГИИ И ОБЩЕЙ ГЕНЕТИКИ БЕКИШ 0.-Я.Л., БЕКИШ В.Я. МЕДИЦИНСКАЯ БИОЛОГИЯ И ОБЩАЯ ГЕНЕТИКА Утверж дено М ...»

-- [ Страница 2 ] --

6. Равновероятное образование всех сортов гамет на основе слу­ чайного расхождения негомологичных хромосом в мейозе при ди- и полигибридном скрещиваниях .

М еханизмом, обусловливающим расщ епление признаков в потомстве гибрида, является мейоз, обеспечивающий закономерное расхождение хромосом при образовании гамет, т.е. расщепление осуществляется в гаплоидных гаметах, на уровне хромосом и генов, а анализируется результат в диплоидных организмах на уровне при­ знаков. Между этими двумя моментами проходит много времени, в течение которого на гаметы, зиготы и развивающиеся организмы действует множество независимых друг от друга условий среды. По­ этому, если в основе процесса расщепления лежат биологические механизмы, то проявление этих механизмов, т.е. наблюдаемое расщепление, носит случайный или статистический характер. Ука­ занные выше условия проявления правил Менделя создают элемент случайности в расщеплении. Поэтому при его анализе необходимо применять специальные математические методы, которые позволя­ ют решить, является ли отклонение от теоретически ожидаемого (3:1, 1:1, т.д.) не случайным, а вызванным закономерным действием какихто факторов, нарушающих расщепление (гибель зигот определенного типа), или оно случайно и обусловлено, например, малой выборкой .

Для статистической оценки случайности отклонения применяют спе­ циальный метод X2 (кси-квадрат), по которому можно определить вероятность того, является ли данное отклонение случайным или, на­ оборот, закономерным .

Если Г. Мендель, анализируя закономерности наследования диск­ ретных признаков у гороха, располагал несколькими парами призна­ ков, то у человека нам известны уже тысячи разнообразных биологи­ ческих признаков и свойств, наследование которых подчиняется пра­ вилам Менделя. Это такие признаки, как цвет глаз, волос, форма носа, губ, зубов, подбородка, форма пальцев, ушной раковины и т.д. Мно­ гие наследственные заболевания также наследуются по правилам Менделя. Это ахондроплазия, альбинизм, глухонемота, куриная сле­ пота, несахарный диабет, фиброз поджелудочной железы, синдакти­ лия, глаукома, гемофилия и другие. Важнейшей задачей медицинской генетики является точное знание и описание менделирующих при­ знаков человека .

Американский генетик В. Маккьюсик в 1970 г. опубликовал каталог наследственных признаков человека, который пополняется с каждым годом. Так, если в 1958 г. было известно всего 412, то в 1978 г. -2511, а в 1981 г. - 3217 менделирующих признаков человека .

8.2. ПОЛИГЕННОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ Рассмотренные до сих пор типы взаимодействия генов относи­ лись к альтернативным признакам. Однако такие свойства организ­ мов, как рост, масса, длина тела, степень пигментации и т.д. нельзя разложить на фенотипические классы. Их обычно называют количе­ ственными. Каждый из таких признаков формируется обычно под влиянием сразу нескольких эквивалентных генов или полигенов. Это явление получило название полигенного наследования или полиме­ рии, а гены называют полимерными. Все полимерные гены оказыва­ ют однозначное действие на развитие признака. Именно с полимери­ ей связана передача от поколения к поколению количественных при­ знаков. Например, у овса, пшеницы окраска зерен определяется не­ сколькими полимерными генами. Степень развития признака зави­ сит от количества доминантных полимерных генов, т.е. от дозы гена .

Рост человека определяется взаимодействием трех пар аллель­ ных генов по принципу кумулятивной полимерии: А и а; В и в; С и с .





Индивидуумы с генотипом ааввсс имеют самый низкий рост (150 см), а с генотипом ААВВСС - самый высокий (180 см). Рост у тригетерозигот будет зависеть от количества доминантных генов в их генотипе .

В геноме человека имеется четыре доминантных гена Р, Р2 Р3, Р4, которые представлены в двойной дозе, отвечающие за интенсив­ ность окраски кожных покровов, зависящую от уровня отложения в клетках пигмента меланина. Наличие в генотипе восьми доминантных аллелей в системе полигенов обуславливает максимальную пигмен­ тацию кожи, наблюдаемую у африканских негров (Р Р Р Р Р3Р Р Р ) .

Полное отсутствие доминантных аллелей у рецессивных гомозигот (pip1 р2р2р3р3р4р4) проявляется в виде минимальной пигментации у ев­ ропеоидов. Пигментация кожи у мулатов зависит от количества до­ минантных генов в их генотипе .

Полимерное взаимодействие генов лежит в основе определения главным образом количественных признаков (масса организма, его рост, возможно, интеллект) .

Полигенное наследование подчиняется следующим правилам:

- изменчивость количественных признаков зависит от числа до­ минантных аллелей полимерных генов у отдельных особей;

- мерой изменчивости признаков является амплитуда варьирова­ ния признака;

-пределы колебания степени выраженности количественного при­ знака находятся под генным контролем;

- амплитуда колебаний тем значительней, чем больше полигенов находится в генотипе особи .

8.3. ЗНАЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В

ФОРМИРОВАНИИ ФЕНОТИПА

В процессе индивидуального развития организма складывается его фенотип. Он соответствует типу структурно-функционльной орга­ низации, который свойственен данному биологическому виду. Фено­ тип - совокупность всех признаков организма, развивающихся в результате экспрессии взаимодействующих генов ядра и плазмогенов цитоплазмы в конкрет ных условиях среды. Фенотип развивается в соответствии с наследственной информацией, которая содержится в генотипе. При этом отдельные гены обусловливают лишь возможность развития признаков. Проявление их зависит от генетических факторов, влияния внешней среды и индивидуального развития, т.е. формирование фенотипа имеет мультифакториальный принцип и представляет собой единство генетических и средовых факторов .

К генетическим факторам, влияющим на формирование феноти­ па, относятся взаимодействие генов из одной (доминирование, ре­ цессивность, неполное доминирование, кодоминирование, аллельное исключение) и разных (эпистаз доминантный и рецессивный, гипос­ таз, комплементарность, эффект положения) аллелей, множественные аллели, плейотропное действие гена, доза гена .

Взаимодействие генов из одной аллели. Доминирование взаимодействие аллельных генов, при котором проявление доминант­ ного аллеля (А) не зависит от присутствия в генотипе другого аллеля (а), и гетерозиготы (Аа) фенотипически не отличаются от гомозигот по этому аллелю. Этот аллель выступает как доминантный в данном гетерозиготном генотипе. Примером может служить наследование кареглазости (В) и голубоглазое™ (в). Гетерозиготы (Вв) фенотипи­ чески имеют карие глаза, а ген голубоглазое™ называют рецессив­ ным .

Неполное доминирование проявляется в том случае, когда ре­ цессивная аллель полностью не подавлена. Для ряда признаков у жи­ вотных и человека характерно промежуточное наследование или не­ полное доминирование. При неполном проявлении гена гетерозигошый по данной аллельной паре гибрид не воспроизводит полностью ни одного из родительских признаков. Выражение признака оказывает­ ся промежуточным, с большим или меньшим уклонением к доминан­ тному или рецессивному состоянию. Примером неполного домини­ рования у человека может быть наследование анофтальмии (аа) и нормального развития глаз (АА), у гетерозигот (Аа) глазные яблоки уменьшены, а также наследование серповидноклеточной анемии, ака­ талазии (отсутствие каталазы в крови) и др .

Кодоминирование — два гена из одной аллели проявляются одновременно. Например, каждый из аллелей кодирует синтез опре­ деленного белка, что можно выявить биохимически. Этот метод нашел применение в медико-генетических консультациях для выявления гетерозиготных носителей генов, обусловливающих на­ следственные болезни обмена веществ. По принципу кодоминирования наследуется IV группа крови по системе АВО. Гены 1А и Is по отдельности детерминируют образование II и III групп крови .

Третья группа крови со системе MN также наследуется путем кодоминирования. Гены М и N по по отдельности детерминируют образование I и 1 групп крови .

Сверхдоминирование - более высокий уровень развития признаков (фенотипов) у гетерозигот (Аа) по сравнению с гомозиготными комбинациями аллелей АА и аа, что обусловлено их повышенной приспособленностью .

Аллельное исключение - внутриаллельное взаимодействие генов, при котором у гетерозиготного организма в одних клетках активна одна аллель гена, а в других —другая. Аллельное исключение наблюдается не во всех клетках организма, а только в плазматичес­ ких, специализированных для синтеза одного класса антител. Напри­ мер, у человека и млекопитающих каждая клетка синтезирует только одну (свою) цепь иммуноглобулинов (антител) .

Взаимодействие неаллельны х генов. Комплементарность случай взаимодействия неаллельных генов, когда доминантные гены, при совместном нахождении в генотипе (А-В-), обуславливают развитие нового признака по сравнению с действием каждого гена в отдельности (А-вв или ааВ-). По принципу комплементарности наследуется немота и глухота у человека. Доминантные гены глухоты и немоты находясь вместе обуславливают формирование нового заболевания - глухонемоты .

Эпистаз - взаимодействие неаллельных генов, при котором один ген из одного аллеля подавляет действие другого из другого аллеля:

АВ, О Д, сд и т.д. Ген, подавляющий проявление другого, называется эпистатическим, а ген, проявление которого подавляется гипостатическим. Эпистатические гены называют еще генамисупрессорами. Эпистаз принято делить на два типа: доминантный и рецессивный .

Под доминантным эпистазом понимают подавление одним до­ минантным геном действия другого гена. У лошадей вороная масть обусловлена доминантным геном В, рыжая - аллелем в. Ген С, при­ надлежащий к другой паре аллелей, вызывает раннее поседением волос, вследствие чего масть лошадки оказывается серой независимо от того, присутствует ли у нее ген В или в, ибо эти гены гипостатичны по отношению к гену С.

В F2 наблюдается расщепление 12 серых:

3 вороных : 1 рыжая вместо 9:3:3:1 .

Под рецессивным эпистазом понимают такой тип взаимодей­ ствия, когда рецессивный аллель одного гена, будучи в гомозиготном состоянии, не дает возможности проявиться доминантному или ре­ цессивному аллелю другого гена: аа В- или аа вв. Рецессивный эпистаз может быть рассмотрен на примере «бомбейского феномена»

у человека. У организмов-носителей доминантного аллеля группы крови по системе АВО (1А или 1в) фенотипически эти аллели не проявляются, и формируется первая группа крови. Отсутствие фенотипического проявления доминантных аллелей гена группы крови 1 связывают с гомозиготностью организмов по рецессивному аллелю гена «бомбейского феномена» Н (hh). У гомозиготной особи по этому аллелю нарушается процесс формирования антигенов на поверхности эритроцитов. В браке дигетерозигот по генам Н и I (НИ 1 1В 25% по­ А) томства будет иметь фенотипически первую группу крови в связи с их гомозиготностью по рецессивному аллелю гена H(hh) .

Эффект положения - взаимное влияние генов разных аллелей, занимающих близлежащие положения. Оно проявляется в изменении их функциональной активности .

Таким образом, рассмотренные типы взаимодействия неаллель­ ных генов видоизменяют классическую формулу расщепления по фенотипу, но это является не следствием нарушения генетического механизма расщепления, а результатом взаимодействия генов .

При изложении материала мы исходили из положения, что один и тот же локус гомологичных хромосом может быть представлен дву­ мя аллелями: А, а В и в и т.д. На самом же деле один и тот же ген может изменяться в несколько состояний, т.е. ген а может мутиро­ вать в состояние а1 а2, а3... а". Ряд состояний одного и того же, гена называют серией множественных аллелей, а само явление м нож ест венны м аллелизмом. У норок сущ ествует серия множественных аллелей по окраске шерсти: коричневая, платиновая и белая. У дрозофилы описана серия множественных аллелей цвета глаз (красные, желтые, оранжевые, белые). У человека известна серия аллелей 1°, 1А 1в, которая определяет полиморфизм по группам крови .

, Наличие групп крови было установлено К. Ландштейнером в 1900 году. Ученый обнаружил, что в определенных случаях при переносе эритроцитов одного человека в сыворотку другого, наблюдается скле­ ивание этих клеток. При переливании крови это явление может при­ вести к смерти. Было установлено наличие в эритроцитах двух анти­ генов А и В, а в сыворотке - двух агглютинирующих антител ( а и Р) .

Популяция человека оказалась разбитой по свойствам крови на че­ тыре группы (табл. 8.1): группа А (наличие антигена А и антител Р), группа В (наличие антигена В и антител а), группа АВ (оба антигена и нет антител) и группа О (отсутствие обоих антигенов и наличие антител а и Р). Группа АВ всегда гетерозиготна, имеет генотип 1 1В .

А Группа А образована из гомозигот 1А или гетерозигот 1 1°. Группа В 1А А представлена гомозиготами 1в1ви гетерозиготами 1 в1°. Группа О все­ гда гомозиготна по рецессивным аллелям - 1°1°. По принципу мно­ жественного аллелизма у человека наследуются группы крови по системе АВО. Множественные аллели представляют собой сублоку­ сы А, В, С, D, D/DR системы гистосовместимости HLA, располо­ женной в VI паре хромосом (рис. 15.1) .

Таблица 8.1 .

Группы крови человека по системе АВО

–  –  –

Зависимость нескольких признаков от одного гена носит на­ звание плейотропного действия гена (греч. pleison — полный, tropos —способ), т.е. множественного эффекта одного гена. Плейотропное действие гена может быть первичным и вторичным .

При первичной ппейотропии ген одновременно проявляет свое множественное действие. Так, например, синдром Марфана обусловлен действием одного гена (рис. 8.2). В состав этого синдрома входят такие признаки: высокий рост за счет длинных конечностей, тонкие пальцы (арахнодактилия), подвывих хрусталика глаза, порок сердца, высокий уровень катехоламинов в крови. Доминантная мутация у человека укороченных пальцев (брахидактилия) в гомозиготном со­ стоянии приводит к гибели эмбриона на ранних стадиях развития. При болезни Хартнепа мутация гена приводит к нарушению всасывания аминокислоты триптофана в кишечнике и его реабсорбции в почечных Рис. 8.2. Арахнодактилия при синдроме Марфана(поЕ. Verschuer, 1938) .

канальцах, что приводит к одновременному поражению пищеваритель­ ной и выделительной систем .

При вторичной плейотропии имеется одно первичное феноти­ пическое проявление гена, которое обусловливает проявление вторич­ ных признаков. При серповидноклеточной анемии мутация нормаль­ ного аллеля ведет к первичным проявлениям в виде изменения моле­ кулярной структуры белка гемоглобина (замена в 6-м положении Р~ цепи гемоглобина глутаминовой кислоты на валин). В дальнейшем формируются вторичные фенотипические проявления - эритроциты теряют способность к транспорту кислорода и приобретают серповид­ ную форму вместо округлой, развиваются анемия, гепатолиенальный синдром, поражаются сердце и мозг. Гомозиготы по гену серповид­ ноклеточное™ гибнут при рождении, гетерозиготы живут и обладают устойчивостью против малярийного плазмодия .

Действие гена в генотипе зависит от его дозы. В норме каждый признак контролируется двумя аллельными генами, которые могут быть гомоаллельными (доза 2) или гетероаллельными (доза 1). В некоторых случаях доза гена может быть больше 2 (при трисомиях) или единица (при моносомиях). Доза гена в онтогенезе необходима для нормально­ го развития. Например у женщин, инактивация одной из Х-хромосом отмечается после 16 суток внутриутробного развития .

Дополнительные сложности в определении варианта наследова­ ния вносят генокопии - случай, когда одно и то же состояние признака развивается под контролем разны х генов. Например, фенилкетонурия возникает при дефиците не только фенилаланингидроксилазы, но и при дефиците дегидроптеридинредуктазы и, возможно, дегидрофолатредуктазы .

8.4. ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ СРЕДЫ НА РЕАЛИЗАЦИЮ

ГЕНОТИПА В ФЕНОТИП .

Все живые организмы характеризуются приспособленностью к различным факторам среды, среди которых есть такие, которые дей­ ствуют на организм на протяжении многих геологических эпох (сила тяготения, смена дня и ночи, магнитное поле и т.д.), и такие, которые действуют только короткое время и строго локально (недостаток пищи, охлаждение, перегревание, шум и т.д.). Поэтому у человека в ходе исторического развития выработался высокий уровень адаптации к окружающей среде, благодаря тому, что гены определяют не только конечный признак, но и пределы вариации признаков в зависимости от определенных факторов внешней среды. Этим достигается мень­ шая зависимость организма от окружающей среды, но повышается сложность генетического аппарата и сложность контроля развития признаков. Для того, чтобы признак развился, т.е. генотип реализо­ вался в фенотипе, необходимы соответствующие условия среды, что можно проиллюстрировать схемой:

Онтогенез Фенотип Генотип

Внешняя среда

Проявление действия гена имеет определенные характеристики, поскольку один и тот же ген у разных организмов может проявлять свой эффект различным образом. Это обусловлено генотипом орга­ низма и условиями внешней среды, при которых протекает его онто­ генез .

Степень выраженности признака в зависимости от феноти­ пического проявления гена называется экспрессивностью (Тимо­ феев-Ресовский Н.В., 1927). Примером может служить полидактилия (шестипалость), фокомелия (ластоногость рук) разной степени выраженности .

Пенетрантность —явление, при котором один и тот же при­ знак, контролируемый одним и тем же геном, может проявлять­ ся у одних и не проявляться у других особей родственной группы (Тимофеев-Ресовский Н.В., 1927). Пенетрантность измеряется процентом особей, имеющих мутантный фенотип, в популяции, состоящей из организмов, гомозиготных поданному гену. При полной пенетрантности (100%) ген проявляется у каждой особи, при неполной - только у части особей (например, у 30-40% особей) .

Примеры пенетрантности у человека: Коломбо (дефект оболочек глаза) наследуется по доминантному типу с пенетрантностью около 50%; аналогично наследуется амиотрофический боковой склероз, отосклероз, ангиоматоз сетчатки. Синдром голубых склер (тонкая голубая наружная оболочка глаза, которая сочетается с отосклерозом, глухотой, хрупкостью костей с частыми переломами) дает 100% пе­ нетрантности в отношении голубизны склер, хрупкость же костей отмечается в 63% и глухота у 60%. Все три симптома выявляются только у 44% лиц (рис. 8.3) .

Понятия «экспрессивность» и «пенетрантность» относятся, преж­ де всего, к аутосомно-доминантным генам и признакам. Аутосомнорецессивные признаки проявляются только у гомозигот чаще всего с полной пенетрантностью и высокой экспрессивностью. Экспрессив­ ность и пенетрантность обусловлены взаимодействием генов в гено­ типе и различной реакцией последнего на факторы внешней среды .

Формирование признака в фенотипе не всегда определяется нали­ чием в генотипе определенного аллеля. В некоторых случаях при­ знак может формироваться только в результате особого сочетания внешних факторов. Изменения фенотипа, сходные с изменениями

Рис. 8.3. Пенетрантность гена при синдроме голубых склер:

зачерненны е символы - голубая склера; косая черта - хруп кость костей; ! - от сут ­ ствие пенетрантности; 1-1V - поколения (п о J. B ell et al., 1928) .

генетической природы, но вызываемые факторами внеш ней среды, называют фенокопиями. Так, рахит у ребенка, связанный с гипо- или авитаминозом Д, сходен с наследственным заболеванием витамин-Д-резистентным рахитом. Катаракта глаза у ребенка, развившаяся вследствие того, что его мать во время беременности перенесла коревую краснуху, фенотипически сходна с катарактой глаза как наследственным заболеванием .

Кроме генетических факторов на формирование фенотипа оказы­ вают влияние внешняя среда и индивидуальное развитие. Так, даль­ нозоркость имеет наследственную предрасположенность. За счет ак­ комодации хрусталика глаза на определенном этапе онтогенеза про­ исходит коррекция зрения. С возрастом аккомодация нарушается и проявляется дальнозоркость. Изменение аккомодации может быть обусловлено и внешними факторами, в частности, особенностями трудовой деятельности, связанной с перенапряжением зрения .

Можно констатировать, что формирование фенотипа определяется многими причинами, т.е. мультифакториально. Мультифакториальный принцип формирования фенотипа является выражением диалектичес­ кого единства генетических и средовых факторов в развитии .

ГЛАВА IX. ИЗМЕНЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМОВ

Генетика изучает не только явления наследственности, но и явле­ ния изменчивости. Изменчивость —свойство живого изменять­ ся, выражающееся в способности приобретать новые признаки или утрачивать прежние. Причины изменчивости могут быть разные: разнообразие генотипов; разнообразие условий среды, опре­ деляющих разнообразие в проявлении признаков у организмов с оди­ наковыми генотипами. Изменчивость обеспечивает разнообразие при­ знаков и свойств у особей и групп особей любой степени родства .

Различают два типа изменчивости: генотипическую и фенотипичес­ кую. Генотипическая (наследственная) изменчивость бывает комбинативной и мутационной. Фенотипическая (ненаследственная) измен­ чивость обеспечивает изменения в фенотипе и бывает модификационной и онтогенетической (возрастной) .

9.1. ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ

Фенотипической называется изменчивость, отражающая из­ менения фенотипа под действием условий внешней среды, не зат рагиваю щ их генотип, хот я ст епень ее вы раж енност и о п р ед е ляет с я генот ипом .

9.1.1. МОДИФИКАЦИОННАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ Фенотипические различия организмов, вызываемые внешни­ ми факторами, называются модификациями. Выяснить соотно­ сительную роль и характер взаимодействия генотипа и среды в ста­ новлении фенотипа особи можно только исследовав модификации, воз­ никающие под воздействием различных факторов среды. Примерами модификаций у человека являются: появление загара под действием ультрафиолетовых лучей, изменение массы тела вследствие наруше­ ния пищевого рациона и режима питания, фенотипические проявле­ ния гипо- и авитаминозов и т.д. Модификации представляют одно­ значные реакции организма на воздействие среды: одно и то же воз­ действие вызывает одинаковую и вполне определенную модифика­ цию у всех подвергающихся ему генотипически сходных особей. В этом - одно из главных отличий модификаций от мутаций, которые, как правило, лишены направленности, ибо каждый мутаген может вызывать разные мутации, а разные мутагены могут быть причиной одинаковых мутаций. Такая однозначность модификаций прослежи­ вается во всем органическом мире от самых примитивных до высо­ коорганизованных организмов и человека. К числу самых обычных модификаций у млекопитающих и человека принадлежат фенотипи­ ческие изменения, связанные с питанием. При изучении модифика­ ций было установлено, что степень их выраженности, как правило, пропорциональна силе и продолжительности действия на организм вы­ зывающего модификацию фактора. Закономерность эта коренным образом отличает модификации от мутаций, особенно от генных, т.к .

степень изменения фенотипа при генной мутации не зависит от про­ должительности и интенсивности вызвавшего ее фактора .

Любой признак живого организма является результатом взаимо­ действия наследственности и среды. Однако вариации в проявлении гена не могут быть беспредельными. Они ограничиваются возмож­ ностями материального субстрата наследственных структур, кото­ рые находятся в определенных границах, т.е. наследственно обус­ ловленной нормой реакции организма. Таким образом, норма реакции - это пределы м одиф икационной изм енчивост и признака. У человека можно проследить всю гамму переходов от признаков, полностью определяемых генотипом (группы крови, цвет радужной оболочки глаз), до признаков, на которые факторы среды накладывают заметный отпечаток, например, рост человека (рис. 9.1) и, наконец, до признаков сильно зависящих от условий внешней среды Рис. 9.1. Кривая нормального распределения мужчин по росту (К. Вилли, 1964) .

(масса тела, степень развития мышц) .

Модификации в отличие от мутаций не передаются по наследству .

Тем не менее в биологии долгое время признавался ошибочный те­ зис Ж.Б. Ламарка о наследовании приобретенных признаков. Первый серьезный удар по этим представлениям нанес в конце XIX века А .

Вейсман, показав абсурдность мнения о наследовании соматичес­ ких изменений, вызываемых упражнением или неупражнением ор­ ганов и прямыми воздействиями окружающей среды. А. Вейсман отсекал белым мышам хвосты на протяжении 22 поколений, но и в 23-ем поколении мыши рождались с хвостами .

9.1.2. ОНТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ В процессе индивидуального развития наблюдаются закономер­ ные изменения морфологических, физиологических, биохимических и других особенностей организма. Время и порядок появления этих изменений в онтогенезе строго определяется генотипом. Изменчи­ вость, отражающая реализацию закономерных изменений в ходе индивидуального развития организма или его клеток, называется онтогенетической. Примеры возрастной изменчивости можно при­ вести из личного опыта, вспомнив, как закономерно и постепенно происходит физическое и умственное развитие человека. Онтогене­ тическая изменчивость отличается от генотипической тем, что организмы, несмотря на возрастные различия, сохраняют одинаковый генотип, т.е. она является ненаследственной или фенотипической. Из множества механизмов возникновения онтогенетической изменчиво­ сти, основными являются следующие: разная активность генов, раз­ личная активность желез внутренней секреции и различное соотно­ шение процессов роста и дифференцировки в разные возрастные пе­ риоды. Примерами онтогенетической изменчивости являются: появ­ ление молочных зубов, смена их на постоянные, а затем выпадение в старости; появление вторичных половых признаков в период полово­ го созревания; седые волосы, потеря эластичности кожи, атрофия ниж­ ней челюсти, повышенная ломкость костей в старости и т.д .

Онтогенетическая изменчивость играет определенную роль в прояв­ лении наследственных болезней человека. Ряд болезней и пороков раз­ вития (полидактилия, синдактилия, ахондродисгшазия, амавротическая идиотия и др.) возникают в эмбриональном периоде. Другие болезни проявляются в постнатальном периоде, чаще в детском, но нередко в зрелом и даже пожилом возрасте. Семейная атаксия Фридрейха прояв­ ляется у детей 6-12 лет, мозжечковая атаксия обнаруживается у молодых людей 20-30 лет, алкаптонурия - в возрасте 30 лет, поздно развивающий­ ся сахарный диабет - после 40 лет, подагра - только у мужчин и после 40 лет .

Для проведения своевременного и эффективного лечения и профи­ лактики наследственных заболеваний необходимо знать механизмы проявления онтогенетической изменчивости в индивидуальном развитии и ее роль в проявлении наследственных признаков у челове­ ка. Так, фенилкетонурия, тяжелейшее заболевание, связанное с нару­ шением аминокислотного обмена, проявляется сразу после рожде­ ния. Если не провести необходимое лечение в течение первых лет жизни, у ребенка развиваются необратимые изменения в централь­ ной нервной системе. После наступления полового созревания орга­ низм самостоятельно справляется с заболеванием .

9.2. ГЕНОТИПИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ

Изменчивость организма, обусловленная изменением генети­ ческого материала клетки или его комбинацией в генотипе, на­ зывается генотипической. Она представлена двумя видами - комбинативной и мутационной .

9.2.1. КОМБИНАТИВНАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ Изменчивость, обусловленная только образованием новых ком­ бинаций аллелей вследствие кроссинговера в мейозе и рекомбина­ ции генов, называется комбинативной. Комбинация генов при наличии взаимодействия между ними может привести к появлению новых признаков или к новому их сочетанию. Комбинативная изменчивость наследуется согласно правилам Менделя. К основным механизмам возникновения комбинативной изменчивости относят:

кроссинговер в профазе мейоза при гаметогенезе; независимое расхождение хромосом в анафазу мейоза I; случайное сочетание гамет при оплодотворении .

На проявление признаков при комбинативной изменчивости оказы­ вают влияние взаимодействие генов из одной и разных аллельных пар, множественные аллели, плейотропное действие гена, сцепление генов, пенетрантность и экспрессивность гена и т.д. Благодаря комбинативной изменчивости обеспечивается большое разнообразие наследования признаков у человека .

На проявление комбинативной изменчивости у человека будет ока­ зывать влияние система браков. Все системы скрещивания могут быть разделены по своим генетическим последствиям на два основных типа: скрещивание между родственными (инбридинг) и между неродственными (аутбридинг) особями .

Инбридинг (англ, inbreeding - разведение в себе) - это скрещива­ ние между родственными особями. Степень инбридинга зависит от степени родства скрещиваемых особей. Наиболее тесный инбридинг у человека - браки братьев с сестрами или родителей с детьми (“кровосмешение” или инцестные браки). Несколько менее тесен инбридинг с дядьками или тетками. При более отдаленном родстве скрещивающихся особей инбридинг становится еще менее тесным .

Первое важное генетическое следствие инбридинга состоит в повышении с каждым поколением гомозиготности потомков по всем независимо наследуемым генам. Второе важное генетическое следствие инбридинга заключается в разложении популяции на ряд генетически различных линий. Изменчивость инбридируемой популяции будет возрастать, тогда как изменчивость каждой выделяемой линии снижается. Инбридинг часто ведет к ослаблению и даже вырождению потомков. Это было подмечено человечеством еще в незапамятные времена и нашло свое отражение в существую­ щих с древности законах, запрещающих кровосмешение, т.е. браки между ближайшими родственниками. У человека инбридинг, как правило, вреден (рис. 9.2). Родственные связи между родителями усиливают риск заболеваний и преждевременной смертности по­ томков .

Рис. 9.2. Инбридинг двух родственных семей, приведший к наследованию амавротической идиотии (по Т. Sjogren, 1931) .

Скрещивание (или брак) меж ду неродственными особями на­ зывается аутбридинг (англ, autbreeding —неродственное разведе­ ние). Неродственными особями принято называть таких, у которых нет общих предков в ближайших 4-6 восходящих поколениях. Аутб­ ридинг, как система брака, по своим генетическим последствиям прямо противоположен инбридингу. Аутбридинг повышает гетерозиготность потомков, объединяет в гибридах аллели, существовавшие у родителей порознь. Вредные рецессивные гены, находящиеся у ро­ дителей в гомозиготном состоянии, подавляются у гетерозиготных по ним потомкам. Возрастает комбинация всех генов в генотипе гиб­ ридов, и, соответственно, широко будет проявляться комбинативная изменчивость .

9.2.2. МУТАЦИОННАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ Изменчивость, при которой происходит скачкообразное, пре­ рывистое изменение наследственного признака, называется м у­ тационной. Мутации - внезапно возникающие стойкие изменения ге­ нетического аппарата, включающие переход генов из одного аллельно­ го состояния в другое, изменение структуры гена, изменения числа и строения хромосом, генетических структур цитоплазмы. Мутации, иду­ щие как бы случайно в разных направлениях, при их объединении об­ наруживают общую закономерность. Термин «мутации» впервые был предложен Г. де Фризом вето труде «Мутационная теория» (1901-1903) .

Основные положения этой теории сводятся к следующим постулатам:

1) мутация возникает внезапно;

2) новые формы вполне устойчивы;

3) мутации являются качественными изменениями;

4) мутации могут быть как полезными, так и вредными;

5) одни и те же мутации могут возникать повторно .

Все мутации делят на группы. Классификация мутаций позволяет лучше их изучать и описывать. Ее строят на основании факторов, выз­ вавших мутацию и учета типа мутировавших клеток (табл. 9.1) .

Генеративные — мутации, возникающие в половых клетках .

Генеративные генные мутации, вызывающие изменения признаков и свойств организма, могут быть обнаружены, если гамета, несущая мутантный ген, участвует в образовании зиготы. Если мутация доминантна, то новый признак проявляется даже у гетерозиготной особи. Если мутация рецессивна, то она может проявиться только через несколько поколений при переходе в гомозиготное состояние .

Генеративными доминантными мутациями у человека являются: по­ явление пузырчатки кожи стоп, катаракты глаза, брахифалангии (коТаблица 9.1. К лассиф икация мутаций

–  –  –

По причине, вы- 1. Спонтанные звавшей мутацию. 2. Индуцированные .

роткопалость с недостаточностью фаланг). Примерами генеративных рецессивных мутаций у человека могут быть гемофилия, фенилкетонурия, алкаптунурия и другие заболевания .

Соматические —мутации, возникающие в генотипе сомати­ ческих клеток. Соматические мутации передаются следующему поколению только при бесполом размножении. Соматические клетки могут мутировать во время эмбриогенеза. В этом случае последствия мутации определяются временем их возникновения: чем раньше в процессе эмбриогенеза мутирует клетка, тем большая часть тела будет иметь соответствующее фенотипическое проявление мутации .

Примером соматических мутаций у человека является аллопеция (светлые пятна на коже за счет депигментированных клеток и бес­ цветных волос). Исследование соматических мутаций в настоящее

Рис. 9.3. Локальные внутригенные мутации:

1 - замена пары оснований в молекуле ДН К ; 2 - деления одной пары оснований; 3 вставка о д н о й пары осн ован и й; 4 - перестановка полож ения пары нуклеотидов внутри гена (п о Н.П. Д уби н ин у, 1976) .

время приобретает важное значение для изучения причин возникно­ вения рака у человека. Предполагают, что для злокачественных опу­ холей превращение нормальной клетки в раковую происходит по типу соматических мутаций .

Генные, или точковые мутации, —цитологически невидимые изменения в структуре молекулы ДНК. Генные мутации могут быть как доминантными, так и рецессивными. Примером генной мутации у человека можно назвать витамин-Д-резистентный рахит, наруше­ ние обмена аминокислоты фенилаланина и др. Молекулярные меха­ низмы генных мутаций проявляются в изменении порядка нуклео­ тидных пар в молекуле нуклеиновой кислоты в отдельных сайтах .

Сущность локальных внутригенных изменений может быть сведена к четырем типам нуклеотидных перестроек (рис.

9.3):

а) замена пары нуклеотидов в молекуле ДНК;

б) делеция (выпадение) одной пары или группы нуклеотидов в молекуле ДНК;

в) вставка одной пары или группы пар нуклеотидов в молекуле ДНК;

г) перестановка положения нуклеотидов внутри гена .

При реализации эти изменения дают три класса генных мутаций:

миссенс-мутации, нонсенс-мутации и мутации сдвига рамки считы­ вания. Изменения в молекулярной структуре гена ведут' к новым фор­ мам списывания с него генетической информации нужной для проте­ кания биохимических процессов в клетке, в конечном итоге приводят к появлению новых свойств в клетке и в организме в целом .

Миссенс-мутации возникают при замене пары нуклеотидов внут­ ри кодона. Возможна замена оснований пуринового на пуриновое или пиримидинового на пиримидиновое. При этом изменяется тот кодон, в котором произошла перестановка оснований (транзиция). При замене пуринового основания на пиримидиновое или пиримидинового на пуриновое наблю дается т рансверсия. М иссенс-мутации обусловливают подставку в определенном месте в цепи полипептида одной “ неверной” аминокислоты (аномальные гемоглобины) .

Физиологическая роль белка изменяется, что создает поле для дейст­ вия естественного отбора. Это основной класс толковых, внутригенных мутаций, которые появляются в естественном мутагенезе под воздействием радиации и химических мутагенов .

Нонсенс-мутации - появление внутри гена терминальных кодонов за счет изменения отдельных нуклеотидов в пределах кодонов. В результате процесс трансляции обрывается в месте появления тер­ минального кодона. Ген оказывается способным кодировать только обрывки полипептида до места появления терминального кодона .

Мутации сдвига рамки чтения возникают при появлении внутри гена вставок и делеций. В этом случае после измененного сайта из­ меняется все смысловое содержание гена. Это вызывается новой комбинацией нуклеотидов в триплетах, поскольку триплеты, после вы­ падения или вставки, приобретают новый состав в силу сдвига на один нуклеотид. В результате вся цепь полипептида после места толковой мутации приобретает другую структуру .

Хромосомные перестройки, или аберрации, принято относить к мутациям, т.к. их наличие в клетках связано с изменением свойств этих клеток или возникающих из них организмов (рис .

9.4). Различают: нехватку части хромосомы (дефишенсы и делеции);

удвоение или, точнее, умножение тех или иных участков хромосом (дупликации); изменение линейного расположения генов в хромосоме вследствие поворота на 180° отдельных участков хромосомы (инверсии). Хромосомные мутации связаны с изменением структур хромосом и обусловлены нарушением процесса кроссинговера .

Наиболее часто встречаются делеции коротких плеч 4-ой (синдром Возникновение нехватки

–  –  –

Вольфа-Хиршхорна), 5-ой (синдром «кошачьего крика»), 9-ой и Xхромосом, длинных плеч 13-й (синдром Орбели), короткого и длинного плеч 18-й хромосомы, 21-й (синдром антимонголизма) и 22-й хромосом .

Меж хромосомные перестройки —мутации, связанные с об­ меном участками между негомологичными хромосомами. Такие перестройки получили название транслокаций. Межхромосомные мутации (аберрации) возникают, обычно, за счет разрушения теломер на концах хромосом, в результате чего хромосомы становятся нена­ сыщенными и присоединяют к себе обрывки других хромосом или целые хромосомы. Наиболее часто встречается транслокация 21 пары на 13 и 22 пары хромосом, фенотипически проявляющаяся в виде болезни Дауна .

Геномные мутации —мутации, которые затрагивают геном клетки. Изменение числа хромосом в геноме может происходить за счет увеличения или уменьшения числа гаплоидных наборов или от­ дельных хромосом. Организмы, у которых произошло умножение целых гаплоидных наборов, называют полиплоидными. Организмы, у которых число хромосом не является кратным гаплоидному, называ­ ют анеуплоидами или гетероплоидами .

Полиплоидия — геномная мутация, состоящая в увеличении числа хромосом, кратном гаплоидному. Клетки с разным числом гаплоидных наборов хромосом называются триплоидными (Зп), тетраплоидными (4п) и т.д. Полиплоидия приводит к изменению признаков организма: клетки крупные, организмы обладают повышенной пло­ довитостью. Полиплоидия характерна для растений, реже встречается у животных (инфузории, тутовый шелкопряд, земноводные). У чело­ века описаны лишь полиплоидные лейкоциты при лейкозах .

Анеуплоидия, или гетероплоидия, — изменение числа хромо­ сом, некратное гаплоидному набору хромосом (2п ± 1, 2п ± 2). У человека —это синдромы трисомии по Х-хромосоме, по 13-ой, 18-ой и 21 -ой аутосомам, моносомия по Х-хромосоме и др. При анеуплоидии снижается жизнеспособность организма .

Изменения плазмогенов, приводящие к изменению признаков и свойств организма, называются цитоплазматическими мута­ циями. Эти мутации стабильны и передаются из поколения в поколение (утеря цитохромоксидазы в митохондриях дрожжей). Ци­ топлазматические мутации связаны с изменением структуры ДНК пластид и митохондрий. У человека примерами цитоплазматических мутаций являются некоторые виды миопатий, анэнцефалия, остеит Олбрайта, Spina bifida .

По адаптивному значению мутации можно делить на полез­ ные, нейтральные и вредные (летальные, полулеталъные). Это деление условно .

Полезные мутации увеличивают жизнеспособность организма. У человека их не бывает, но они, по-видимому, были во время антропогенеза .

Нейтральные мутации не влияют на жизнеспособность организма и чаще всего представляют собой косметический дефект (мозаицизм в окраске радужки глаза и др.) .

Летальные мутации приводят к внутриутробной гибели или смерти ребенка на первом году жизни. Примером летальных мутаций у человека можно назвать врожденный ихтиоз, амавротическая идио­ тия Тей-Сакса (отложение в ЦНС жирового вещества, сопровождаю­ щееся дегенерацией мозга, слепотой), талассемию и брахидактилию у гомозигот, синдромы Эдвардса-Смита, Патау и др .

Полулеталъные мутации снижают жизнеспособность организма и могут закончиться летально (фенилкетонурия, алкаптонурия, гемофилия, мышечная дистрофия Дюшена, болезнь Дауна и др.) .

Мутации, которые возникают в естественных условиях без специального воздействия необычными агентами или в случае не уст ановления м ут агенного ф акт ора получили название спонтанных. Мутационный процесс характеризуется, главным образом, частотой возникновения мутаций. Определенная частота воз­ никновения мутаций характерна для каждого вида организмов. Одни виды обладают более высокой мутационной изменчивостью, чем другие .

Установленны е законом ерности частоты спонтанного м утирова­ ния сводятся к следую щ им положениям:

а) различные гены в одном генотипе мутируют с разной частотой (имеются гены мутабильные и стабильные);

б) сходные гены в разных генотипах мутируют с различной час­ тотой .

У человека частота возникновения мутаций в популяции состав­ ляет для талассемии 4 х 104, альбинизма - 2,8 х 10 \ гемофилии - 3,2 х К)'5 и т.д. Каждый ген мутирует относительно редко, но так как число генов в генотипе велико, то суммарная частота мутирования всех генов оказывается довольно высокой. На частоту спонтанного мутационного процесса могут оказывать влияние особые гены —генымутаторы, которые могут резко изменять мутабильность организма .

Такие гены открыты у дрозофилы, кукурузы, кишечной палочки, дрож­ жей и других организмов. Допускается, что гены-мутаторы изменяют свойства ДНК-полимеразы, влияние которой ведет к массовости мутаций .

Индуцированные мутации —мутации, которые возникают в генотипе под влиянием факторов внешней или внутренней среды .

Факторы среды, воздействие которых на живые организмы приводит к появлению мутаций с частотой, превышающей уровень спонтан­ ных мутаций, называются мутагенами. Все факторы мутагенеза мо­ гут быть разбиты на три вида: физические, химические и биологи­ ческие .

Среди физических факторов наибольшее значение имеют иони­ зирующие излучения. Ионизирующие излучения делятся на: электро­ магнитные (волновые) излучения (рентгеновское, гамма-лучи и космические лучи); корпускулярные излучения (бэта-частицы - элек­ троны и позитроны, протоны, нейтроны - быстрые и тепловые, аль­ фа-частицы и др.). Проходя через живое вещество, ионизирующие излучения выбивают электроны из внешней оболочки атомов или молекул, что ведет к химическим превращениям живого вещества .

Разные животные характеризуются различной чувствительностью к ионизирующим излучениям: летальная доза (LD) колеблется от 700 рентген для человека до сотен тысяч и млн. рентген для бактерий и вирусов. Ионизирующие излучения вызывают в первую очередь из­ менения в генетическом аппарате клетки. Развивающиеся изменения выражаются в генных мутациях и перестройках хромосом. Частота мутаций зависит от общей дозы радиации и прямо пропорциональна дозе облучения, т.е. при увеличении дозы вдвое возникает в два раза больше таких мутаций и т.д. (рис. 9.5) Ионизирующие излучения действуют на генетический аппарат не только прямо, но и косвенно .

Они вызывают радиолиз воды. Возникающие при этом радикалы (Н, ОН) оказывают повреждающее действие .

К сильным физическим мутагенам относятся и ультрафиолетовые лучи (1 до 400 нм), кото­ рые не ионизируют атомы, а только возбуждают их электронные оболочки. В итоге в клетках развиваются различные химические реакции, которые могут приводить к мутациям. Мутагенность УФлучей зависит от длины волны. УФ-лучи вызывают генные и хромосомные перестройки, но в значительно меньшем количестве, чем ионизирующее излучение. Гораздо более слабым физическим мутагеном является повышенная температура. Повышение темпера­ туры на 10 градусов увеличивает частоту мутаций в 3-5 раз. При этом возникают, в основном, генные мутации у низших организмов. На теплокровных животных с постоянной температурой тела и человека этот фактор не влияет .

/ яБе льговский | Хвостова + Г аврилова ( М еллер Оливер !

/ “ Тимоф еев-ре совский XX а -к э т ч X у XX И Л // /Т / X // / 1X1 /X

–  –  –

Рис. 9.5. Возникновение хромосомных аберраций в зависимости от дозы радиации (пунктирная линия - гипотетические величины, сплошная - реаль­ ные) (по Н.В. Тимофееву-Ресовскому, К.Г. Зимеру, 1974) .

Химические мутагены насчитывают множество разнообразных веществ, список которых непрерывно пополняется. Условно их делят на группы. Первая группа включает алкилирующие соединения, являющиеся самыми сильными мутагенами (диметилсульфат, иприт и его производные, этиленимин и др.). Многие эти вещества являются супермутагенами и канцерогенами. Супермутагены обладают очень высокой мутагенной активностью. Например нитрозоалкил-, нитрометил-, нитрозоэтил-мочевины способны повышать частоту мутаций в сотни и тысячи раз. Канцерогены - физические или химические агенты, индуцирующии образование опухоли. Вторая группа - аналоги азотистых оснований (5-бромурацил, 5-бромдезоксиуридин, 8-азогуанин, 2-аминопурин, кофеин и др.); третья группа акридиновые красители (акридин желтый, оранжевый, профлавин);

четвертая - разные по строению вещества (азотистая кислота, гидроксиламин, разные перекиси, уретан, формальдегид). Химические мутагены могут индуцировать как генные, так и хромосомные мутации. Они вызывают больше генных мутаций, чем ионизирующие излучения и УФ лучи. Среди химических соединений выделяют особую группу мутагенов — комутагены. Комутагены способны усиливать повреждающее действие других химических мутагенов .

Например, алкоголь может увеличивать образование доминантных летальных мутаций вызванных действием алкилирующих соединений .

К биологическим мутагенам относят вирусы, бактерии, гельмин­ ты и продукты их метаболизма. Показано, что вирусы человека, жи­ вотных и растений индуцируют у дрозофилы мутации. Допускается, что молекулы нуклеиновой кислоты вирусов представляют мобильный мутагенный элемент. Способность вирусов внедряться в геном организма и вызывать мутации обнаружена у бактерий и актиномицетов. Некоторые ретровирусы обладают онкогенными свойствами .

Онкогенный ретровирус трансформирует клетки животных и человека и индуцирует развитие раковой опухоли. Онкоген - мутировавший под действием ретровируса вариант нормального гена в клетках животных и человека, кодирующий белок и превращающий нормаль­ ную клетку в опухолевую. Известно около 80 клеточных онкогенов .

Бактерии способны индуцировать хроматидные и хромосомные разры­ вы. Эндонуклеазы бактерий активируют пиримидиновые азотистые основания и образуют димеры тимина .

Метаболиты гельминтов (описторхис, шистосомы, карликовый цепень, власоглав, трихинелла, токсокара, аскарида) обладают кластогенным и анеугенным воздействиями на соматические и гене­ ративные клетки хозяина, нарушая процесс расхождения хромосом в анафазе митоза и мейоза. Паразитирование карликовых цепней, аскарид, токсокар и трихинелл сопровождается генотоксическим и цитотоксическим эффектами в соматических, генеративных и эмбрио­ нальных клеток хозяина приводя к росту повреждений ядерной ДНК и числа апототических клеток .

При гельминтозах происходят сложные процессы в системе паразит-хозяин, связанные с обоюдным повышением выработки свободных радикалов и активацией или снижением активности компонентов антиоксидантной защиты. В какой-то момент течения инвазии выработка свободных радикалов в организме хозяина становится нерегулируемой. Эти процессы начинают повреждать не только паразита, но и собственные клетки хозяина. Последний подвергается окислительному стрессу. При этих явлениях наиболь­ шую опасность представляют процессы мутагенного повреждения генетического материала как соматических, так и генеративных, эмбриональных клеток хозяина По-видимому, все мутагены в принципе универсальны, т.е. могут вызывать мутации у любых форм жизни. Для всех известных мута­ генов не существует нижнего порога их мутагенного действия. Му­ тации вызывают многочисленные врожденные уродства и наслед­ ственные болезни человека. Поэтому насущной задачей является ог­ раждение людей от действия мутагенов. Очень важно соблюдение мер защиты от радиации атомной индустрии, при работе с изотопа­ ми, рентгеновскими лучами. Определенную роль могут сыграть ан­ тимутагены - вещества, снижающие эффект действия мутагенов (цистеин, хинакрин, некоторые сульфаниламиды, производные пропионовой и галловой кислот) .

Предельно важное значение принадлежит генетическим различи­ ям в активности репарирующих ферментов. Подобные различия име­ ются и у человека. Так, кожа у людей, страдающих пигментной ксеродермой, обладает повышенной чувствительностью к солнечным лучам, что проявляется появлением крупных пигментированных пя­ тен, которые могут изъязвляться и даже перерождаться в рак. Пиг­ ментная ксеродерма вызывается мутацией, нарушающей механизм репарации повреждений ДНК кожных клеток УФ-лучами солнечного света. К этой группе болезней относятся и синдром Блума и телеан­ гиэктазия .

Итак, для понимания природы мутационного процесса важно изуче­ ние индуцированных мутаций, факторов мутагенеза и механизмов репа­ рации поврежденного наследственного материала .

ГЛАВАХ. ОСНОВЫ АНТРОПОГЕНЕТИКИ

Антропогенетика (греч. anthropos - человек, geneticos - от­ носящийся к рождению) - раздел генетики, изучающий законо­ мерности наследования признаков у человека .

К задачам антропогенетики на современном этапе относят:

изучение патогенеза, клиники, диагностики, лечения и профилактики наследственных болезней человека; исследование механизмов наследственной предрасположенности и врожденной резистентности к мультифакториальным заболеваниям; разработка генетических аспектов в аллергологии, трансплантологии, онкологии .

Исследования генетики человека встречают большие трудности, связанные с невозможностью произвольного скрещивания, поздним наступление половой зрелости, длительным периодом беременности, малым числом потомства, медленной сменой поколений, наличием большим количеством хромосом и групп сцепления генов, проявлением некоторых наследственных заболеваний в возрасте 30-40 лет, нево­ зможностью создания одинаковых условий жизни. Важным затрудне­ нием является также социальное неравенство в обществе, которое затрудняет реализацию наследственных потенций человека. Несмотря на указанные трудности, успехи в познании генетики человека велики, и в настоящее время человек как объект генетических исследований широко изучается. Однако, особенности психической и творческой деятельности человека настолько сложны и обусловлены внешними, в том числе и социальными факторами, что генетический анализ этих свойств пока трудно осуществим, хотя наследственная обусловлен­ ность их не вызывает сомнения .

10.1. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ

НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ЧЕЛОВЕКА

Для изучения наследственности у человека применяется целый ряд методов, так как ни один из них не является универсальным .

Рассмотрим краткую характеристику важнейших методов антропо­ генетики .

10.1.1. ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД Анализ закономерностей наследования признаков у человека на основе составления родословной (генеалогии) был предложен Ф. Гальтоном. Этот метод применим, если известны прямые родственни­ ки - предки обладателя наследственного признака (пробанда) по материнской и отцовской линиях в ряду поколений, или в том случае, когда известны потомки пробанда также в нескольких поколениях .

Для построения родословной применяются специальные знаки, предложенные Г. Юстом в 1931 г., дополненные и измененные рядом других авторов (рис. 10.1). Генеалогический метод позволяет, прежде всего, установить тип и вариант наследования признака. Он также позволяет установить гетерозиготное носительство патологического гена и в ряде случаев определить вероятность рождения ребенка с наследственной патологией .

Различают следующие варианты наследования .

Аутосомно-доминантное наследование. Мутантный ген прояв­ ляется в гетерозиготном состоянии у лиц обоих полов, признак прояв­ ляется по вертикали и горизонтали родословной. Вертикалью в родословной считается четкая передача признака от родителей детям Л М уж чина Выкидыш

–  –  –

Рис. 10.1. Генетическая символика для составления родословной (по Г .

Юсту, 1931, с изменениями) .

из поколения в поколение. Горизонталью в родословной считается прослеживание признака на протяжении одного или нескольких поколений (признак имеется у родных, двоюродных, троюродных братьев и сестер). При аутосомно-доминантном типе наследования ребенок может быть больным только в том случае, если болен один из родителей. Следует помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля. Некоторые заболевания проявляются не сразу, а развиваются лишь по достижении определенного возраста .

Например, хорея Гентингтона клинически проявляется лишь к 35-40 годам. По аутосомно-доминантному типу наследуются веснушки, полидактилия, брахидактилия, катаракта глаза, хондродистрофическая карликовость, хрупкость костей и др. (рис. 10.2.а) .

Аутосомно-рецессиеное наследование. Мутантный ген прояв­ ляется только в гомозиготном состоянии у лиц обоего пола: родитеII III д у р [a| IV <

–  –  –

Рис. 10.2. Виды наследования у человека:

а - аутосомно-доминантный (родословная с белым локоном над лбом); б - аутосомнорецессивный (родословная по фенилкетонурии); в - Х-сцелленное наследование (родос­ ловная по мышечной дистрофии типа Дюшена); г - Y-сцепленное наследование (родос­ ловная «человека-дикобраза»); I-V1I - поколения (по К Штерну, 1965) .

ли здоровы, но являются гетерозиготами, вероятность рождения больного ребенка 25%; признак проявляется по горизонтали или имеется малое число больных обоего пола. У рецессивных родителей все потомство унаследует соответствующий рецессивный признак .

Признак проявляется по горизонтали не в каждом поколении .

Аутосомно-рецессивный тип наблюдается при наследовании белых волос, голубоглазости, альбинизма, фенилкетонурии, алкаптонурии, шизофрении, раннего сахарного диабета (рис. 10.2.6) .

Х-сцепленное доминантное наследование. Признак проявляет­ ся у лиц обоего пола, один из родителей болен, заболевание проявля­ ется по вертикали и горизонтали. Вероятность рождения больного ребенка возрастает при инбридинге. Признак чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения доминантного аллеля либо от отца, либо от матери. По Х-сцепленному доминант­ ному типу наследуется фолликулярный кератоз (кожное заболева­ ние, проявляющееся потерей ресниц, бровей, волос на голове), пиг­ ментный дерматоз .

Х-сцепленное рецессивное наследование. Больны, в основном, лица мужского пола; в семье больна половина мальчиков, а половина девочек —гетерозиготны по мутантному гену; больны родственники мужского пола пробанда со стороны матери. Наиболее известным примером Х-сцепленного рецессивного наследования является гемо­ филия А, мышечная дистрофия Дюшена, а также красно-зеленая сле­ пота или дальтонизм (рис. 10.2. в) .

Y-сцепленное наследование. Больны только мужчины (отец, его сыновья, все родственники мужского пола со стороны пробанда). У человека по Y-сцепленному наследованию проявляются такие при­ знаки, как синдактилия, гипертрихоз ушной раковины и др. Наследо­ вание способности к развитию гонад по мужскому типу определяет­ ся голандрическим геном, расположенным в Y-хромосоме (рис .

10.2.г) .

Генеалогический метод применяется для диагностики болезней с наследственной природой, что имеет значение для медико-генети­ ческих консультаций, когда заинтересованные в здоровье потомства родители ставят вопрос перед врачом об опасении иметь больное потомство .

10.1.2. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД Этот метод в генетике человека обычно называют цитологичес­ ким анализом кариотипа человека в норме и патологии. Термин “цитогенетический метод” будет правомочен, если цитологический Рис. 10.3. Женское хроматин-положительное (а) и мужское хроматин-отрицательное (б) ядра (по Е.Ф. Давидовской, 1965) .

анализ сочетается с генеалогическим и удается цитологические кар­ тины связать с фенотипическим эффектом (клиникой заболевания) .

Цитогенетический метод основан на микроскопическом исследо­ вании хромосом. Изучение хромосомного набора проводят на метафазных пластинках, полученных от лимфоцитов и фибробластов, культивируемых в искусственных условиях. Анализ хромосом проводится в световом микроскопе при увеличении в 1500 раз или в люминесцентном микроскопе в случае окрашивания хромосом флюорохромами. Для идентификации хромосом проводят морфо­ метрический анализ длины хромосом и соотношения их плеч, (центромерный индекс), после чего проводят кариотипирование по Денверской классификации. Этот метод позволяет установить наследственные болезни человека, связанные с изменением числа и структуры хромосом, межхромосомными транслокациями, исполь­ зуется для составления генетических карт хромосом .

Методика довольно трудоемка, базируется на выращивании куль­ туры клеток лимфоцитов крови на питательной среде с добавлением стимулятора деления клеток фитогемагглютинина, остановки их деле­ ния в метафазе с помощью клеточного яда колхицина, приготовлении препаратов метафазных хромосом и их изучении. Используя этот ме­ тод, Дж. Тийо и А. Леван в 1956 г. установили, что кариотип человека включает 46 хромосом .

В 1969 г. Т. Касперсоном был разработан метод дифференциально­ го окрашивания хромосом, который позволил точно идентифицировать хромосомы по характеру распределения в них окрашиваемых сегмен­ тов. В основе структурно-функциональной линейной дифференцирован­ ности интерфазных хромосом лежит разнородность ДНК в разных участках по длине хромосомы. С помощью этого метода выявляются аномалии числа хромосом (анеуплоидия), хромосомные перестройки, транслокации, явления полиплоидии. Из анеуплоидий можно опреде­ лить наличие лишних X- и Y- хромосом, трисомий по 13, 18, 21 аутосомам и др. Можно определить делеции отдельных хромосом .

Чаще всего встречаются делеции 5-й (синдром «кошачьего крика»), 18-й (нарушение формирования скелета, умственная отсталость) и Xхромосомы. Делеция короткого плеча Х-хромосомы трактуется как частичная моносомия по Х-хромосоме. Из транслокаций наиболее ча­ сто встречается транслокация 21 хромосомы на 15-ю или 13-ю, 14-ю у женщин и на 22-ю у мужчин .

Если нарушения касаются половых хромосом, то диагностика на­ следственных заболеваний упрощается. Определяется половой хро­ матин в соматических клетках, чаще всего в буккальном эпителии клетках слизистой внутренней поверхности щеки (рис. 10.3). Половой Х-хроматин (тельце Барра) - это спирализованная Х-хромосома, которая инактивируется у женского организма на 16 сутки эмбрио­ нального развития и представляет собой хроматиновую глыбку округлой или треугольной формы по периферии ядерной мембраны .

Выявляется Х-хроматин при окрашивании ядерным красителем ацетоорсеином. В норме у женщин число хроматин-положительных ядер 20-40%, у мужчин - 1-3%. Подсчет числа Х-хромосом по половому хроматину проводится следующим образом: количество телец Барра плюс единица. Например: 1. У женщины определяется одно тельце Барра, значит количество Х-хромосом будет XX (1+1); у женщины телец Барра нет, значит количество Х-хромосом равно ХО (0+1); у мужчины телец Барра нет, набор половых хромосом ХУ (0+1) и т.д .

В соматических клетках (буккальном эпителии) можно определить и Y-хроматин. Окрашивание проводится акрихином с последующей микроскопией в ультрафиолетовом свете. Y-хроматин представляет собой интенсивно светящийся хромоцентр, расположенный в любой точке ядра, чаще всего вблизи ядрышка. В норме у лиц мужского пола 20-90% ядер содержат У-хроматин .

Экспресс-методы определения полового хроматина используют­ ся для диагностики наследственных заболеваний, связанных с изме­ нением числа половых хромосом, определения пола при гермафроди­ тизме, транссексуализме и в криминалистике .

10.1.3. ПОПУЛЯЦИОННО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ МЕТОД Метод основан на данных демографической статистики и базиру­ ется на математической обработке данных о частоте встречаемос­ ти тех или иных признаков, распределении генных и хромосомных аномалий в человеческих популяциях. Используя закон Харди-Вайнберга, можно рассчитать частоту гетерозиготного носительства па­ тологического гена в человеческих популяциях (см. §17.1) .

Например: частота встречаемости (q2 альбинизма (а) в Европе со­ ) ставляет 1:20000, т.е. q2aa = 1:20000. Отсюда, q =-^1:20000 = 1/141 .

Поскольку р + q = 1, то значит р = 1 - q = 1 - 1/141 = 140/141, а частота гетерозигот 2pqAa = 2 • 140/141 • 1/141 = 1/70 .

Таким образом частота гетерозиготного носительства гена аль­ бинизма у жителей Европы 1:70 .

Данные популяционно-статистического метода используются в практическом здравоохранении для расчета коечного фонда, количе­ ства необходимых специалистов, лекарств для лечения, выделения финансов при организации лечебно-профилактической помощи людям с наследственными заболеваниями .

10.1.4. БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД Близнецами называют одновременно родившихся особей у од­ ноплодных животных (лошадь, крупный рогатый скот) и челове­ ка Близнецы, родившиеся из одного оплодотворенного яйца, называются монозиготными, а из двух разных яйцеклеток, оплодотворенных разными сперматозоидами, - дизиготными или неидентичными (рис. Ю.4) .

Разнояйцевые близнецы могут быть одного или разного пола. У человека чаще всего встречаются двойни, реже - тройни, еще реже четверни и пятерни. Близнецы у человека появляются приблизительно в 1% всех рождений (1 :8 6 - 1:88). Около 1% из них - однояйцевые .

Частота рождения моно- и дизиготных близнецов в разных этнических группах отличается. Так, у монголоидов более 60% близнецов монозиготы, тогда как у других рас - около 30% .

При ультразвуковом обследовании многоплодную беременность можно определить уже на 5-й неделе, когда эмбрион не больше 1 см .

Частота многоплодных беременностей составляет около 5%. Однако более чем в 75% случаев один из близнецовых зародышей погибает на 6-12 неделе беременности. Многоплодность передается как по материнской, так и отцовской линиям .

Причины образования однояйцевых близнецов у человека не из­ вестны. В основе лежит процесс многократного деления зиготы. Это было подтверждено на примере рождения пятерых дочерей в семье Рис. 10.4. Дизиготные неидентичные близнецы (брат - альбинос, сестра пигментирована) (по S. Sinott, L. Dunn, Th. Dobzhansky, 1958) .

Диони (1934, Канада). Предложена была такая схема: родительская зигота разделилась на две дочерние, которые в свою очередь под­ верглись еще одному делению, и одна из внучатых зигот разделилась еще пополам. Различать однояйцевых и двуяйцевых близнецов у че­ ловека бывает трудно. Одним из критериев считается изучение око­ лоплодных оболочек. Если у двух близнецов общий хорион, то эти близнецы почти всегда монозиготные. Если у близнецов раздельные хорионы и амнионы, то близнецы могут быть как дизиготными, так и монозиготными (рис. 10.5). Отпечатки пальцев большей частью у однояйцевых близнецов похожи, чего не наблюдается у двуяйцевых близнецов. Биотоки мозга однояйцевых близнецов различаются не больше, чем повторные изменения у того же индивидуума, тогда как у двуяйцевых близнецов наблюдаются существенные различия. Меж­ ду однояйцевыми близнецами возможна трансплантация органов и

Рис. 10.5. Близнецы:

а - разнояйцевые с независимыми оболочками; б - однояйцевые с единой плацентой; 1 стенка матки; 2 - ворсинки хориона; 3 - амнион; 4 - гладкий хорион (по E.L. Potter, 1948) .

тканей, тогда как у двуяйцевых близнецов она почти всегда бывает невозможной .

Идею близнецового метода сформулировал Ф. Гальтон (1876), а обоснования метода сделал Г. Сименс (1924). Этот метод основыва­ ется на изучении признаков у однополых близнецов, изменяющихся под влиянием условий жизни .

При генетических исследованиях на близнецах необходимо срав­ нительно изучать оба типа близнецов. Только так можно оценить как влияние разных условий среды на одинаковые генотипы, так и прояв­ ление разных генотипов в одинаковых условиях среды. Если изучае­ мый признак проявляется у обоих близнецов пары, это называется конкордантностью, если же только у одного из них - дискордантностъю. Сравнение степени конкордантности у двух групп близнецов позволяет судить об относительном вкладе наследственности и среды в конкретные формы патологии. В работе врача этот метод не при­ меняется, но необходимо помнить о конкордантности заболеваний у близнецов, особенно у идентичных, об их предрасположенности к различным болезням .

Близнецовый метод базируется на сравнительном изучении при­ знаков близнецов.

Он позволяет уточнить перечень наследственных болезней, болезней с наследственной предрасположенностью, опре­ делить роль наследственных и средовых факторов в проявлении бо­ лезни, для чего пользуются коэффициентами наследственности (Н) и влияния среды (Е), вычисляемыми по формуле Хольцингера:

С M Z - С'D Z '" Н = --------------- — 100; Е = 100 —Н, 100- c DZ где CM - процент конкордантных пар монозиготных близнецов;

Z CD - процент конкордантных пар в группе дизиготных близнецов .

Z При помощи близнецового метода можно изучить: роль наслед­ ственности и среды в формировании физиологических и патологи­ ческих особенностей организма; конкретные факторы, усиливающие или ослабляющие влияние внешней среды; корреляцию признаков и функций .

10.1.5. ДЕРМАТОГЛИФИЧЕСКИЙ МЕТОД Дерматоглифика - раздел генетики, изучающий наследствен­ ную обусловленность рисунков на коже кончиков пальцев, ладоней и подошв человека. Ф. Гальтон, еще в 1892 г., предложил метод изучения кожных Гребешковых узоров пальцев и ладоней, а также сгибательных ладонных борозд (рис. 10.6). Рисунки кожных узоров строго индивидуальны и наследственно обусловлены. Процесс образования папиллярного рельефа пальцев, ладоней и стоп происходит в течение 3-6 месяцев внутриутробного развития. В основе формирования папиллярного рельефа лежит совокупность эпидермаль­ но-дермальной дифференцировки, движения и роста клеточных комплексов. Механизм гребнеобразования связан с морфогене­ тическими взаимоотношениями между эпидермисом и подлежащей тканью .

В процессе формирования гребней на коже выделяют три этапа .

Первый (подготовительный на 8-10 неделе беременности): происхо­ дит накопление индукторов и репрессоров для «запуска» генов, де­ терминирующих гребнеобразование и формирование папиллярных рисунков; второй (10-24 недели беременности) - наблюдается гене­ тически обусловленное формирование гребней и папиллярных узоров;

третий (с 24 недели до момента рождения) - происходит формирова­ ние кожи как тактильного органа. Гены, детерминирующие формиро­ вание типов узоров на подушечках пальцев, участвуют в регуляции насыщения жидкостью эпидермиса и дермы. Ген А обусловливает появление дуг на пальцевой подушечке с набухшим утолщенным эпи­ дермисом; ген W - завитков на подушечке со значительным вздути­ ем; ген L - петель на подушечках с направленным размещением жидкости. Установлено, что частота встречаемости ульнарных петель наиболее высока на 4 и 5 пальцах, радиальных петель - на 3 пальце .

На 4 и 5 пальцах радиальные петли у людей без врожденной патологии отсутствуют. Завитки (W) чаще встречаются на 1 и 4, дуги (А) - на 2 и 3 пальцах. Дуги встречаются редко. На левой руке чаще бывают дуги и петли ульнарные, на правой - завитки и петли радиальные .

Согласно данным литературы у женщин частота петлевых и дуговых узоров выше, чем у мужчин, а Завитковых, наоборот, ниже .

Дерматоглифика может применяться для диагностики врожден­ ных пороков развития. Установление связи того или иного порока с

–  –  –

изменениями дерматоглифики косвенно свидетельствует об участии наследственного фактора в происхождении конкретного порока . Не­ которые синдромы: трисомии 13, 18,21, частичная трисомия 9 р. Со­ провождаются характерными изменениями дерматоглифики, анализ которой может использоваться для дифференциальной диагностики (Лазюк Г.И., 1991). Отмечаются характерные изменения не только рисунков пальцев и ладоней, но и характера основных сгибательных борозд на коже ладоней. Они наблюдаются при синдромах Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера. Описаны характерные изменения рисунков пальцев и ладоней, сгибательных борозд на коже ладоней при шизофрении, миастении и других заболеваниях .

Метод дерматоглифики давно и широко применяется в кримина­ листике .

10.1.6. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Эти методы основаны на изучении антигенного состава клеток и жидкостей организма человека - крови, слюны, желудочного сока и т.п. Чаще всего используются антигены эритроцитов, лейкоцитов, а также белков крови. Различные виды антигенов эритроцитов образуют системы групп крови - АВО, Rh-фактор, MN, Luis, Luteran, Daffi .

Знание особенностей иммуногенетики крови важно при переливании крови между людьми разных групп крови. Установлена известная кор­ реляция между группами крови и рядом заболеваний: рак желудка чаще встречается у людей с группой крови А, язва желудка - с группой крови О и т.д .

Как показали К. Ландштейнер и И. Левин (1940), у 85% европей­ цев имеется эритроцитарный антиген, общий с обезьянами макакусрезус, что привело к открытию новой группы крови - резус (Rh). Ре­ зус-фактор наследуется доминантно. В гомозиготном рецессивном состоянии 15% европейцев резус-отрицательные. Различие людей по резус-фактору может привести к опасному обменному взаимодей­ ствию между матерью и плодом в период эмбрионального развития .

При гомозиготности матери по рецессивному и гомозиготности отца по доминантному аллелям эмбрион наследует резус-фактор по отцу (рис. 10.7). При первой беременности резус-положительный антиген проникает через плаценту в кровоток матери и вызывает в крови об­ разование антител на резус-антиген. Но эмбрион при первой бере­ менности не испытывает вредного влияния этих антител, и ребенок рождается здоровым. При второй беременности резус-антигены ма­ тери могут попасть в кровоток резус-положительного плода и прореaj Гб] [в] [г Рис. 10.7.

Наследование Rh-фактора у человека и болезнь крови у новорож­ денных:

а - отец носитель R h-фактора (Rh*); б - мать резус-отрицательная (R h ): в - первая берем енность, Rh* антиген вызывает образование резус-антител, ребенок мож ет ро­ диться нормальным (косая штриховка - 1); г - вторая берем енность, эритробластоз, плод гибн ет (2) (по Н.П. Д убинину, 1976) .

агировать с эритроцитами плода, в результате чего у ребенка разви­ вается гемолитическое заболевание. При повторных беременностях количество антител на резус-антигены матери резко возрастает, и плод погибает в утробе матери .

10.1.7. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Вследствие малодетности современных семей, генеалогический метод не всегда может быть успешно применен. Поэтому для диаг­ ностики наследственных заболеваний широко применяются биохи­ мические методы, основанные на определении различных химичес­ ких соединений или активности ферментов, катализирующих отдель­ ные реакции разных звеньев углеводного, белкового, жирового и дру­ гих обменов .

Биохимические методы применяются для диагностики наслед­ ственных заболеваний обмена веществ, обусловленных генными му­ тациями. Наследственные дефекты обмена веществ диагностируют­ ся на трех уровнях проявления действия гена: молекулярном (опре­ деление структуры белка или его количества); клеточном (определе­ ние дефектных ферментов) и организменном (обнаружение проме­ жуточных метаболитов во внеклеточных жидкостях). Биохимичес­ кими методами диагностируются гемоглобинопатии, болезни нару­ шения обмена аминокислот (фенилкетонурия, алкаптонурия), углево­ дов (сахарный диабет, галактоземия, фруктозурия), липидов (амав­ ротическая идиотия, гиперхолистеринемия), меди (болезнь Конова­ лова-Вильсона), железа (гемохроматозы) и т.д .

Некоторые биохимические нарушения у новорожденных можно определить при применении микробиологического ингибиторного т ест а Гатри. На диски ф ильтровальной бумаги из пятки новорожденного берут каплю крови и помещают их на культуру бактерий В. subtillis, которую выращивают на питательной среде, содержащей антиметаболит искомой аминокислоты (например, фенилаланина). Антиметаболит должен тормозить рост микробов .

Если в крови новорож денного имеется больш ое количество фенилаланина, то антиметаболит разрушается и бактерии начинают бурно расти. Меняя антиметаболиты, можно диагностировать наличие в крови определенных углеводов и аминокислот (галактозы, фруктозы, гистидина, лейцина, и др.) .

10.1.8. ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД Онтогенетический метод направлен на изучение закономерностей проявления признаков в процессе развития. У человека выделяют антенатальный период (развитие до рождения) и постнатальный .

Последний подразделяют на морфогенетический и постморфоге­ нетический. В фазе морфогенеза заканчивается формирование коры головного мозга, многих систем органов. Постепенно формируется психика ребенка, его иммунологическая система.

В морфогенетичес­ ком периоде активность генов может проявляться по двум типам:

включение и выключение генов; усиление и ослабление действия генов .

В постморфогенетическом периоде формируются вторичные половые признаки, происходит лишь небольшое включение отдельных генов (генов, определяющих формирование вторичных половых признаков, развитие некоторых наследственных заболеваний). Более значительна репрессия генов, ответственных за синтез меланина, регулирующих обмен соединительной ткани, за выработку гаммаглобулинов и др .

Репрессия осуществляется на уровне транскрипции, трансляции. Однако ведущим на этом этапе является усиление и ослабление действия генов .

Может меняться проявление генов в гетерозиготном состоянии. На­ пример, ген фенилкетонурии в гетерозиготном состоянии изменяет психику человека. Может возрастать значение рецессивных генов. С этими процессами связано старение организма. У мужчин меняется тембр голоса, форма тела, меняется психика (становятся впечатлитель­ ными, могут плакать). У женщин меняется фигура, характер .

Некоторые наследственные болезни проявляются не только у гомозигот, но в стертой форме и у гетерозигот. Поэтому, в настоящее время усиленно разрабатываются методы выявления гетерозигот­ ных носителей наследственных аномалий. Так, гетерозиготный носитель гена фенилкетонурии может быть определен введением в кровь фенилаланина и последующим определением его уровня в плазме крови. В норме, т.е. у гомозигот по доминантной аллели, уровень фенилаланина при введении экзогенной аминокислоты не изменяется. У гетерозигот по данной аллели, внешне здоровые люди обнаруживают повышенное содержание в крови фенилаланина. Очень часто гетерозиготы занимают промежуточное положение по актив­ ности ферментов. Сейчас разработаны тесты для определения гете­ розиготного носительства для более чем 40 наследственных болез­ ней, определяемых рецессивными аллелями. Диагностика гетерози­ готного носительства в онтогенезе важна для своевременного прове­ дения медикаментозного лечения, а также для определения вероят­ ного риска иметь больного ребенка при наследственном неблагопо­ лучии семей. Диагностика гетерозиготного состояния у родителей больных детей, а также у их братьев и сестер является необходимой при определении прогноза потомства для рецессивных и Х-сцепленных заболеваний. Выявление гетерозиготного носительства может осуществляться несколькими путями. Во-первых, в некоторых слу­ чаях помогает подробное изучение микросимптомов заболевания .

Например, носительство гена анофтальмии проявляется уменьшен­ ным размером глазных яблок; гетерозиготы при мышечной дистро­ фии Дюшена имеют повышенное содержание в крови креатинфосфокиназы. Во-вторых, в ряде случаев гетерозиготное носительство мутантного гена может быть установлено с помощью нагрузочных тестов. Так, у гетерозигот по фенилкетонурии после нагрузки фени­ лаланином обнаруживается повышенное его содержание в крови .

Нагрузка жиром позволяет выявить гетерозиготность по эссенциальной гиперлипемии, сахарами - по дисахаридазной недостаточности .

В-третьих, гетерозиготное носительство некоторых генов можно вы­ явить с помощью микроскопического исследования клеток крови и тканей. Так, при гетерозиготном состоянии при липидозах обнаружи­ ваются пенистые липидо-содержащие клетки, при гликогенозах скопления гликогена, при мукополисахаридозах - метахроматические зерна, содержащие мукополисахариды. В-четвертых, гетерозиготное носительство мутантного гена может быть распознано с помощью прямого определения активности фермента, пострадавш его в результате мутации. Это возможно при гемофилии, галактоземии, недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и др .

Онтогенетический метод используется также для выяснения ме­ ханизма развития наследственных заболеваний в онтогенезе, что очень важно для их лечения и профилактики. Метод базируется на биохимических, иммунологических и цитогенетических методах. В частности, своевременно можно диагностировать на ранних стадиях постнатального онтогенеза фенилкетонурию, галактоземию, витаминД - резистентный рахит и другие наследственные заболевания, на более поздних - алкаптонурию, сахарный диабет, подагру и др .

10.1.9. МЕТОДЫ ГЕНЕТИКИ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК Эти методы основаны на том, что генетические исследования ве­ дутся не на уровне целостного организма, а на уровне отдельных кле­ ток. Поэтому их называют еще клеточной генетикой. Современные методы культивирования клеток человека вне организма позволяют получать в неограниченном количестве потомство от одной клетки (метод клонирования). В итоге можно получить первичные продукты гена в более чистом виде, чем в организме, где они сразу взаимодей­ ствуют с продуктами многих генов. Это дает возможность изучать их наследственную обусловленность, взаимодействие с другими со­ единениями, механизмы действия и т.д. Установлено, что сомати­ ческие клетки в культуре могут объединяться, причем это возможно как для клеток разных индивидов, так и для одного и того же индивида (метод гибридизации). Ядра клеток после митоза сливаются, и гибри­ ды обладают свойствами обеих исходных клеток, на них можно изу­ чать наследственную передачу иммунологических, биохимических, цитологических и других признаков .

Методы генетики соматических клеток основаны на изучении на­ следственного материала в клонах клеток определенных тканей, вы­ ращенных на питательной среде вне организма. Преимущество этого метода заключается в том, что в моноклонах можно получить гены в чистом виде. Кроме того, на находящихся в культуре клетках можно провести цитогенетический, биохимический и иммунологический анализы. Этим методом можно получить клетки-гибриды, в которых совмещаются геномы разных соматических клеток одного вида, кле­ ток разных особей одного вида или организмов разных видов. В этом случае можно провести анализ сцепления и локализации генов; изу­ чить первичные продукты активности отдельных генов; вскрыть ме­ ханизмы взаимодействия генов и пути регуляции генной активности;

изучить генные мутации. Применение методов клеточной генетики расширило современные представления о локализации генов в хро­ мосомах человека, о взаимодействии продуктов разных генов и т.д .

10.1.10. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Молекулярно-генетические методы позволяют описывать изме­ нения в структуре и функциях нуклеиновых кислот. Сюда относятся методы выделения и синтеза генов, изучение функции генов in vitro, введение генов в другие клетки. Овладение этими методами резко увеличило возможности изучения наследственности человека и при­ роды наследственных болезней. С помощью методов генетической инженерии возможно получение первичных генных продуктов на основе человеческих генов. Эти факты позволяют ставить вопрос о терапии наследственных болезней, обусловленных дефицитом нормального продукта гена в человеческом организме .

Разработка методов обратной транскрипции ДНК на молекулах иРНК определенных белков с последующим клонированием этих ДНК привела к появлению ДНК-зондов. Использование таких зондов для гибридизации с ДНК-клеток пациента позволяет локализовать неблагоприятную генную мутацию .

Метод клонирования Д Н К позволяет изолировать отдельные гены или их части, создавать неограниченное количество их копий, транскрибировать и транслировать изолированные гены, что стало возможным благодаря открытию специфических рестриктаз и полимеразной цепной реакции. Рестриктазы определяют специфиче­ скую нуклеотидную последовательность в двухцепочечной ДНК и разрезают ее в нужном сайте. Специфические рестриктазы распозна­ ют и разрезают ДНК в разных сайтах .

Метод гибридизации нуклеиновых кислот позволяет обнаружить единственный ген. Участки двухцепочечной ДНК денатурируют и получают одноцепочечные фрагменты. Далее денатурированную ДНК инкубируют при условиях прохождения гибридизации - взаимного распознавания двух комплементарных нитей посредством спаривания азотистых оснований. Для идентификации порядка нуклеотидов в качестве зонда используют одну радиоактивную нить ДНК с известной последовательностью нуклеотидов. Гомологичные последователь­ ности можно идентифицировать как полностью, так и частично .

Различные модификации этого метода позволяют в клинике анализи­ ровать очень малые количества ДНК, взятые у больного .

10.1.11 МЕТОДЫ БИОЛОГИЧЕСКОГО И

МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

Биологическое моделирование —метод изучения наследственных заболеваний человека при использовании мутантных линий животных со сходными генетическими нарушениями. Теоретическую основу биологического моделирования в генетике человека дает закон гомологичных рядов наследственной изменчивости Н.И. Вавилова, согласно которому генетически близкие виды и роды характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости. Например, у собак встречается гемофилия, у мышей - незаращение губы и неба, у хомяков и крыс - сахарный диабет, ахондроплазия, мышечная дистрофия и др. Мутантные линии животных не дают точной картины наследственных болезней человека, но даже частичное воспроизве­ дение их фрагментов в ряде случаев позволяет изучить механизмы первичного отклонения от нормы. Метод биологического моделиро­ вания прим еняется в основном для изучения мутагенного и тератогенного действия новых лекарственных препаратов перед их клиническими испытаниями .

Математическое моделирование - метод создания и изучения математических моделей для расчета частот генов в популяциях при различных воздействиях и изменениях окружающей среды. Матема­ тические методы широко применяются в тех случаях, когда невозмож­ но использование экспериментальных методов .

10.2. ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Пренатальная диагностика направлена на решение биологических и этических проблем до рождения ребенка с целью предупреждения рождения ребенка с патологией, не поддающейся лечению путем прерывания беременности с согласия женщины. Пренатальной диагностикой можно установить диагноз всех хромосомных болезней, большинства врожденных пороков развития, ферментопатий. Часть из них можно установить практически в любом сроке беременности (хромосомные болезни), часть - после 12-й недели (редукционные пороки конечностей, атрезии, анэнцефалию), часть - только во второй половине беременности (пороки сердца, почек) .

Показаниями для пренатальной диагностики считают: наличие в семье наследственного заболевания; возраст женщины 35 лет и старше, мужчины 45 лет и старше; наличие в анамнезе у беременных спонтанных абортов в ранние сроки беременности, мертворождений неясного генеза, детей с множественными пороками развития и с хромосомной патологией; наличие структурных перестроек хромосом (транслокаций и инверсий) у одного из родителей; гетерозиготность обоих родителей по одной паре аллелей при патологии с аутосомнорецессивным типом наследования .

Применяют непрямые и прямые методы пренатальной диагности­ ки. При непрямых методах акушерско-гинекологическими методами обследуют беременную, исследуют сыворотку ее крови на альфафетопротеин. При прямых методах исследуют плод. К прямым неинвазивным (без хирургического вмешательства) методам отно­ сится ультрасонография (ультразвуковое исследование). К прямым инвазивным (с нарушением целостной тканей) - биопсия ворсин хориона и амниоцентез .

Определение альфа-фетопрогпеина проводят радиоиммунными методами в амниотической жидкости и сыворотке крови беременной женщины. Высокое содержание альфа-фетопротеина позволяет диагностировать некоторые серьезные пороки развития плода открытые дефекты невральной трубки, анэнцефалия, врожденные дефекты кожи и др. При хромосомных болезнях концентрация альфафетопротеина снижается. Альфа-фетопротеин обнаруживается в амниотической жидкости уже на 6-й неделе беременности (1,5 мкг/ мл); наиболее высокая его концентрация наблюдается на 12-14-й неделе беременности (около 30 мкг/мл), затем она резко снижается и на 20-й неделе составляет лишь 10 мкг/мл. Повышение альфафетопротеина в сыворотке крови матери указывает на развитие пороках у плода .

Ультрасонография (эхография, ультразвуковое исследование) это использование ультразвука для получения изображения плода и его оболочек. По общему мнению, метод безопасен, поэтому продол­ жительность исследования не ограничена и в случае необходимости его можно применять повторно. Ультразвук не проникает через костную ткань и полые органы, заполненные воздухом. Начиная с 5й недели беременности можно получить изображение оболочек эмбриона, а с 7-й недели - его самого. К концу 6-й недели беремен­ ности можно зарегистрировать сердечную деятельность эмбриона .

В первые два месяца беременности ультразвуковое исследование еще не выявляет аномалий развития плода, но может определить его жизнеспособность. С 12-й недели диагностическое значение для определения хромосомной патологии плода имеет измерение "шейной складки" или NT (скопление жидкости на задней поверхности шеи между тканями покрывающими позвоночник и кожей). При применении компьютерных программ по длине "шейной складки" можно рассчиРис. 10.8.

Пренатальная диагностика наследственных болезней:

а - амниоцентез; б - трансцервикальная биопсия ворсин хориона ( по Ф. Фогель, А .

М отульски, 1990) .

тать вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна. Во 2-м триместре возможности ультразвуковой диагностики значительно возрастают. На 12-20-й неделе беременности уже возможна диагно­ стика близнецовой беременности, локализации плацент ы, анэнцефалии, дефектов костной системы и закрытия невральной трубки, атрезии желудочно-кишечного тракта .

Показанием для инвазивной пренатальной диагностики принимают вероятность рождения больного ребенка 1:360 и выше .

Биопсия ворсин хорион проводится на 6-7 неделе и исключает вмешательство в околоплодное пространство. Материалом для исследования служат кусочки хориона, взятые при ультразвуковом контроле трансабдоминальным доступом или через цервикальный канал матки беременной женщины трансцервикально (рис. 10.8.6) .

Биопсия ворсин хорион проводится в асептических условиях с использованием ультразвукового исследования, трансцервикально 1,6 мм пластиковым катетером через цервикальный канал, трансабдо­ минальноспециальной спинальной иглой через переднюю брюшную стенку. Аспирация ворсин хориона проводится в предварительно наполненный физиологическим раствором (20-30 мл) шприц. Получен­ ный материал исследуют биохимическими и цитогенетическими методами .

Амииоцентез проводят на 14-16 неделе беременности, когда ко­ личество амниотической жидкости уже достаточно велико, чтобы уменьшение ее объема на 15-20 мл оказалось несущественным для плода и когда еще не поздно прервать беременность (рис. 10.8.а) .

Полученные околоплодные воды центрифугируют и в зависимости от цели исследования используют либо надосадочную жидкость для биохимических, иммунологических методов, либо клеточную суспензию для цитогенетических методов. В настоящее время с помощью амниоцентеза можно определить пол плода, что важно при Х-сцепленных заболеваниях, диагностировать все хромосомные болезни, более 60 наследственных болезней обмена веществ, несовместимость матери и плода по эритроцитарным антигенам, гемоглобинопатии, эритроцитарные энзимопатии, иммунодефицитные состояния .

При неблагоприятном, подтвержденным методами пренатальной диагностики, прогнозе рождения ребенка с наследственной или морфологической патологией женщине рекомендуют прервать беременность .

10.3. ЗНАЧЕНИЕ АНТРОПОГЕНЕТИКИ ДЛЯ МЕДИЦИНЫ

Значение антропогенетики для медицины огромно, ибо она обеспечивает медицинскую генетику методами диагностики на­ следственных болезней. Генетика предельно важна не только для понимания общих закономерностей развития организмов и их эволюции. Генетика важна также для решения многих медицинс­ ких вопросов. Так, по расчетам ученых, на 7 млрд, человек, на­ селяющих Землю, свыше 10 млн. человек в каждом поколении могут быть поражены различными наследственными болезнями, к числу которых относят ряд тяжелых заболеваний нервной системы (шизофрения, эпилепсия), эндокринной системы (крети­ низм), крови (гемофилия), обмена веществ (фенилкетонурия, аль­ бинизм) и т.д. Познание причин этих заболеваний, их ранняя диагностика позволяет более успешно разрабатывать методы предупреждения их развития и способы лечения. На основе дости­ жений в области антропогенетики в практическом здравоохранении возникли специальные учреждения - медико-генетические консуль­ тации, которые помогают врачу вести раннюю диагностику, лечение и профилактику наследственных болезней .

–  –  –

11.1. КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

ЧЕЛОВЕКА

В настоящее время увеличивается роль болезней с наследственной этиологией. Зарегистрировано свыше 3000 заболеваний, в этиологии которых ведущая роль отводится наследственному фактору. Каждый год в мире рождается около 1,5 млн. детей с наследственными болезнями. Почти 10% из них погибает в первый год жизни. В странах с развитым здравоохранением дети с наследственной патологией в больницах общего профиля составляют 15-20%. В Республике Беларусь ежегодно рождается свыше 3500 детей с наследственной и врожденной патологиями. Умершие из них в перинатальном периоде и в детском возрасте составляют 30 % младенческой смертности .

В зависимости от характера повреждения генотипа ядра и цитоп­ лазмы все наследственные болезни можно разделить на генные, хро­ мосомные и цитоплазматические .

С учетом повреждения систем органов и симптоматики наслед­ ственные болезни делят на заболевания опорно-двигательного аппа­ рата, нервные, психические, глазные и т.д .

–  –  –

11.2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ В норме гены контролируют отдельные этапы обмена. Мутация гена может привести к уменьшению активности контролируемого им фермента или к полной его блокаде. Известно много болезней, обус­ ловленных каким-либо дефектом обмена. Эта группа заболеваний получила название наследственных болезней обмена веществ. При полной блокаде метаболизма в органах и тканях организма происхо­ дит накопление неметаболизированного вещества, которое влияет отрицательно на их нормальное функционирование. Такой механизм наблюдается при галактоземии, фенилкетонурии, алкаптонурии. С другой стороны, отсутствие конечного метаболита вызывает ряд врожденных дефектов в виде наследственного кретинизма, адреногенитального синдрома и др. Патологический процесс может быть вызван нарушением выделения продуктов обмена почечными каналь­ цами или же нарушением обратного всасывания (цистиноз). С учетом нарушенного обмена выделяют различные виды наследственных бо­ лезней обмена веществ .

Болезни аминокислотного обмена. Классическим примером та­ ких заболеваний является нарушение обмена фенилаланина (рис. 11.1) .

Фенилкетонурия —аутосомно-рецессивное заболевание, обуслов­ ленное наследственной недостаточностью фермента фенилаланингидроксилазы, превращающего фенилаланин в тирозин, что блокиру­ ет этот путь обмена и усиливает превращение фенилаланина в фенилпировиноградную кислоту, выделяющуюся с мочой. Встречается в Европе с частотой 1:10000. Заболевание выражается у новорожден­ ных в повышенной возбудимости, судорожных эпилептиформных припадках, микроцефалии, уменьшении пигментации кожных покровов,

–  –  –

волос, радужной оболочки глаз. Младенец с этим наследственным дефектом в условиях обычного, нормального питания уже через несколько месяцев выявляет признаки тяжелого поражения централь­ ной нервной системы, а в дальнейшем оказывается необратимо слабоумным. Однако своевременный перевод младенца на специаль­ ную диету, лишенную фенилаланина, обеспечивает ему нормальное развитие. Для диагностики фенилкетонурии применяется тест с 10% раствором хлорида железа (FeCl.,), при добавлении которого в мочу появляется зеленое окрашивание. Для экспресс-диагностики микро­ педиатры применяют индикаторные бумажки (фенистикс, риофан), пропитанные раствором хлорида железа, микробиологический ингиби­ торный тест Гатри .

Общий альбинизм - аутосомно-рецессивное заболевание, обус­ ловленное наследственной неспособностью меланоцитов образовы­ вать меланин вследствие недостатка активности тирозиназы. Забо­ левание проявляется отсутствием меланина в луковицах волос, коже и клетках эпителия сетчатки. Просвечивание кровеносных сосудов обусловливает красноглазие. Встречается с частотой 1 : 20000 .

Алкаптонурия —рецессивная аномалия, имеющая частоту поряд­ ка 3-5x10 6. Обусловлена снижением или полным отсутствием актив­ ности фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты. Проявляется окрашиванием хрящевых тканей (охронозом) и наступающим в ста­ рости артритом. Диагностическое значение имеет быстрое потемне­ ние подщелоченной мочи вследствие окисления гомогентизиновой кислоты, а также появление красно-оранжевого окрашивания при добавлении реактива Милона, содержащего ионы ртути, чем подтвер­ ждается наличие в моче тирозина .

Болезни липидного обмена. К группе наследственных болезней относят семейные липидозы, характеризующиеся повышенным со­ держанием липидов в крови, и семейные липидозы, сопровождающи­ еся внутриклеточным накоплением сфинголипидов. К первой группе относят эссенциальную семейную гиперлипемию и эссенциальную семейную гиперхолестеринемию. Ко второй группе относят ганглиозидозы (инфантильная амавротическая семейная идиотия Тэй-Сакса и др.), сфингомиелиноз (болезнь Нимана-Пика), цереброзидозы (болезнь Гоше) .

Эссенциальная семейная гиперлипемия характеризуется повы­ шенным содержанием в крови глицеридов и хиломикронов, а также дисперсных липопротеинов, в особенности после принятия пищи с по­ вышенным содержанием жира. Первым указанием, вызывающим предположение о наследственной, семейной гиперлипемии, является мутность надэритроцитной плазмы при постановке СОЭ. Важными дополнительными признаками являются ксантомы, острые абдоми­ нальные кризы с тахикардией, рвотой и явлениями «острого живота» .

Эти явления нередко приводили к совершенно ненужным лапарото­ миям, тогда как надлежащая терапия заключается в диете, в сведении до минимума (30-60 г. в день) содержания жира в пище. Синдром, повидимому, вызывается различными механизмами, среди которых выделяется блокада обмена глицеридов и замедленное выведение хиломикронов из плазмы. Возможно, что в большинстве случаев имеет место доминантное наследование .

Эссенциальная семейная гиперхолестеринемия характеризу­ ется стойким аномально высоким содержанием холестерина и фос­ фолипидов в крови при длительно выраженной гиперхолестерине­ мии. Часто развиваются ксантомы кожи и сухожилий, сильно уско­ ряется развитие атеросклероза. Эссенциальная семейная гиперхо­ лестеринемия наследуется по неполно доминантному типу, частота гетерозигот по гену заболевания составляет 1 : 500. Пока единствен­ но реальная форма лечения - умеренное питание с малым количест­ вом веществ, богатых насыщенными жирными кислотами. Вместо жира, молока, яиц следует употреблять кукурузное, хлопковое, арахи­ совое масло или рыбий жир .

Инфантильная амавротическая идиотия выделена в особую наследственную нозологическую единицу в результате описания в 1881 г. Е.Тэй вишнево-красного пятна в глазном дне у больных детей и описания в 1896 г. Л. Саксом подробной картины болезни, которая характеризуется прогрессирующей потерей зрения (до полной слепоты), параличами и деменцией (приобретенное слабоумие) вслед­ ствие изменений головного мозга, паренхиматозных организмов (печень, почки), кожи и сетчатой оболочкой глаза. Болезнь обычно обнаруживается в возрасте 4-6 месяцев или несколько позже и заканчивается летально через два года. Болезнь вызвана дефектом фермента, участвующего в обмене ганглиозидов в клетках ганглиев .

Избыточное заполнение липидами (ганглиозидами) приводит к гибели клеток и к поглощению липидов клетками глии, пролиферирующими и приобретающими пенообразное строение. Встречается с частотой 1 : 300000 рождений, но особенно часто отмечается среди евреевашкенази (1 :3600) .

Болезни углеводного обмена. К наследственным болезням угле­ водного обмена относятся сахарный диабет, пентозурия, фруктозурия, гликогенозы, галактоземия, гипербилирубенемии .

Сахарный диабет - аутосомно-рецессивное заболевание, ха­ рактеризующееся повышением содержания сахара в крови. Ано­ мальный ген очень широко распространен (около 4-5% гомозигот) .

Общая частота заболеваемости составляет около 1,2-1,3%, тогда как гликозурия обнаруживается у 2,7% населения .

Ранний диабет развивается у новорожденных при недостаточном образовании инсулина бета-клетками островков Лангерганса, его симптомы могут полностью исчезать при введении инсулина. Боль­ шинство признаков раннего диабета обусловливается вторичными последствиями пониженного использования глюкозы некоторыми тканями, в частности, жировой и мышечной .

Поздно развивающ ийся диабет обычно сочетается с туч ­ ностью и атеросклерозом; он успешно лечится препаратами сульфанилмочевины. Диагностика заболевания основывается на опре­ делении содержания глюкозы в крови, моче, активности инсулина .

Болезни стероидного обмена. Представлены адреногенитальным синдромом, который считается аутосомно-рецессивным заболевани­ ем. Вероятность его проявления составляет 1:5000- 1:67000, тогда как частота гетерозигот не превышает 1 :3 5 - 1:128. Заболевание про­ является у девочек в форме псевдогермафродитизма, а у мальчиков

- преждевременным половым созреванием (вирилизацией). В большинстве случаев синдром обусловлен врожденной гиперплазией надпочечников, вызванной наследственными дефектами биосинтеза стероидных гормонов коры надпочечников из-за снижения активности ферментов синтеза гормонов. В моче обнаруживаются большие количества андрогенных 17-кетостероидов. Исходный пол больного определяется цитогенетически. Клинические проявления могут ограничиваться вирилизацией, но к ней почти в половине случаев присоединяется недостаточность коры надпочечников с нарушени­ ем водного и электролитного обмена. Во многих случаях к вирилизации присоединяется гипертония или имеется сочетание всех трех аномалий. И у мальчиков, и у девочек наблюдается преждевре­ менное половое созревание с ранней остановкой роста костей. По­ здние случаи проявления заболевания почти всегда связаны с адено­ мой или аденокарциномой коры надпочечников .

К болезням пуринового обмена относится подагра. Это аутосмно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью (около 20%) у мужчин и почти полным непроявлением у женщин. Болезнь развивается почти исключительно у мужчин после 40 лет в виде отложения уратов в тканях и возникающих вследствие этого вос­ палительных реакций. Очень часто поражаются почки, и значи­ тельная часть больных погибает от болезней почек. Приблизи­ тельно у 1-2% людей имеется наследственно обусловленное асимптоматическое нарушение пуринового обмена, выражающееся в тор­ можении обмена мочевой кислоты и повышением содержания ее в организме. При подагре концентрация уратов составляет от 5 до 16 мг %, что обусловлено повышенным синтезом уратов и, может быть, ослабленным почечным выделением мочевой кислоты. Наследствен­ ное предрасположение к повышенному уровню уратов в крови и к подагре почти не отмечается у женщин, что затрудняет генетичес­ кий анализ .

Болезни сверт ваю ей сист ы крови ыщ ем представлены гемо­ филиями А, В, С .

Гемофилия А - сцепленное с полом рецессивное заболевание, ко­ торым болеют только лица мужского пола. Заболевание обусловлено дефектом фактора VIII (антигемофильного глобулина). Клинически гемофилия проявляется кровоизлияниями, которые начинаются без видимой причины или после незначительных травм. Локализуются они чаще в глубоких тканях (мышцах), суставах и реже на коже. За­ болевание проявляется в раннем детском возрасте. Периодически наблюдается смена фаз устойчивости и восприимчивости по отно­ шению к травмам. Отмечаются значительные промежутки между травмой и кровотечением. Средняя продолжительность жизни боль­ ного 16-22 года .

Гемофилия В - сцепленное с полом рецессивное заболевание, обусловленное дефектом фактора IX, или фактора Кристмаса (плаз­ менный компонент тромбопластина). Болеют лица мужского пола .

Клинически заболевание сходно с классической гемофилией А. Гены, отвечающие за проявление гемофилии В и гемофилии А локализова­ ны в разных участках Х-хромосомы. Уровень фактора IX в крови у больных составляет только 2,5-6% нормы. Средняя продолжитель­ ность жизни больного гемофилией В составляет 22 года. Частота спо­ радических случаев гена гемофилии В достигает 9% .

По данным ВОЗ, частота рождения детей с гемофилией А дости­ гает 1 на 10 000 родов, а с гемофилией В - в 10 раз меньше. Но больные с гемофилией А чаще умирают в раннем постнатальном периоде. Поэтому в популяции гемофилия В встречается в 5 раз реже, чем гемофилия А .

Гемофилия С (болезнь Виллебранда) —аутосомно-доминантное заболевание. Обусловлена резким изменением антигемофильного глобулина (фактора VIII) и снижением активности фактора, необхо­ димого для сохранения целостности стенок сосудов. У больных наблюдается умеренная склонность к кровоточивости (у женщин тя­ желые кровотечения при менструации). Иногда требуются перелива­ ния крови .

Гемоглобинопатии. Наибольшее значение имеет аномальный гемоглобин серповидноклеточности S. Содержащие его эритроциты, принимают характерную серповидную форму. У гетерозиготных носи­ телей Ss содержание гемоглобина S относительно невелико, и эритро­ циты в физиологических условиях принимают серповидную форму очень редко. Однако у гомозигот SS эритроциты принимают серповидную форму уже в физиологических условиях, преимущественно в капиллярах внутренних органов. Наблюдается массовый гемолиз эритроцитов, тромбозы, инфаркты, поражающие многие органы. Симптомокомплекс столь тяжел, что гомозиготы по гену SS погибают обычно еще в дет­ ском возрасте, тогда как гетерозиготы Ss клинически нормальны .

Гетерозиготность по гену гемоглобина Т, доминантному гену талассемии, обычно вызывает лишь субклинические явления, в то время как гомозиготность по этому гену вызывает у детей тяжелейшую эритробластическую анемию (болезнь Кули или средиземноморскую ане­ мию), сопровождающуюся увеличением селезенки и печени, а также характерными костными изменениями, вызванными компенсаторной гиперплазией костного мозга. В основе патологии лежит образование эритроцитов с малым объемом, малым количеством гемоглобина, с со­ кращенной продолжительностью жизни. При наличии гена талассемии образование гемоглобина F не прекращается после рождения .

Несмотря на летальность гена S и гена Т в гомозиготном состоя­ нии, оба этих гена, а также и некоторые другие гены аномальных гемоглобинов (С, D, Е) оказались чрезвычайно широко распростра­ ненными, притом среди народов строго определенной географичес­ кой зоны. Как оказалось, ген S распространен среди негров Африки и их потомков в Америке, ген С - среди населения северного побере­ жья Гвинейского залива, ген Е - в Юго-Восточной Азии, ген D - в Западной Индии, тогда как ген Т распространен в Италии, Греции, на острове Крит, в Бенгалии, Юго-Восточной Азии и Южном Китае .

Носители гена серповидноклеточности и гена Т талассемии оказа­ лись повышенно устойчивыми к заражению Plasmodium vivax .

Болезни обмена металлов. К этой группе болезней относят гепатолентикулярную дегенерацию (болезнь Коновалова-Вильсона), гемохроматоз и др .

Болезнь Коновалова-Вильсона - аутосомно-рецессивное заболе­ вание, для которого характерно накопление меди в тканях печени, мозга, почек, роговицы, повышенное выделение меди с мочой при пониженном содержании ее в сыворотке. Уровень церулоплазмина понижен. В почечных канальцах нарушен перенос аминокислот, глю­ козы, мочевой кислоты и фосфата. Патогенез болезни не выяснен .

Почти половина больных происходит от браков между родственни­ ками. У гетерозигот обнаруживается пониженное включение Си64 в церулоплазмин .

Гемохроматоз - болезнь депонирования железа с ежедневным накоплением 2-4 мг, характеризующуюся избыточным отложением гемосидерина в печени, сердце, эндокринных железах и реакцией тка­ ней на эти отложения. Круговорот железа плазмы повышен. Гемох­ роматоз проявляется циррозом печени, пигментированием кожи и сахарным диабетом у мужчин, преимущественно с 35 лет, и очень редок у женщин, по-видимому, в результате утраты железа при мен­ струациях, беременности и лактации. Болезнь в большинстве случа­ ев наследуется доминантно (с неполной пенетрантностью), а при ран­ нем развитии - рецессивно, причем в обоих случаях проявление ог­ раничено мужским полом. У гетерозигот наблюдается усиленная пиг­ ментация кожи, повышенная концентрация железа сыворотки и повы­ шенное всасывание железа в кишечнике .

11.3. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА Использование цитогенетического метода позволило в 1959 г. вы­ делить группу болезней, связанных с изменением числа хромосом и с хромосомными аберрациями. Они получили название хромосом­ ных болезней человека. По данным статистики с хромосомными бо­ лезнями рождается 0,7% всех младенцев. Отклонения числа поло­ вых хромосом, как и аутосом, в кариотипе человека связаны с нару­ шением процесса расхождения их при мейозе. Отклонения по числу половых хромосом часто нелегальны, сопровождаются снижением фертильности и в некоторых случаях аномалиями развития .

Различают следующие хромосомные болезни человека, обуслов­ ленные изменением числа половых хромосом .

Добавочная У-хромосома вызывает наименее серьезные ослож­ нения. До сих пор не найдено какого-либо характерного признака у лиц с лишней У-хромосомой. Но известно, что часть таких индиви­ дуумов характеризуется высоким пропорциональным ростом, замк­ нутостью характера, агрессивностью поведения, немотивированными антисоциальными проступками разной степени тяжести. Большин­ ство мужчин с добавочной У-хромосомой фертильны, в связи с чем учет этих мутаций проводить трудно .

Добавочная Х-хромосома у женщин (синдром трисомии по Х-хромосоме) дает большой фенотипический полиморфизм. Синдром ветреР и с. 1 1.2. С и н д р о м т р и с о м и и X:

а - аномалии костного скелета лица; б - укорочение кифоза грудного отдела позво­ ночника (по Е.Ф. Давиденковой, 1965) .

чается с частотой 1,4 на 1000 девочек. Типичным признаком этого синдрома является наличие 2-х глыбок полового хроматина в ядрах соматических клеток буккального эпителия. У большинства больных с кариотипом 47, XXX моральный, физический и умственный статус, нормальная плодовитость, не отмечается отклонений в половом развитии. Вместе с тем, у ряда женщин с Х-трисомией описаны изменения в половой системе (вторичная анемия, дисменорея, ранняя менопауза и др.). Интеллектуальное развитие нормально или в преде­ лах нижней границы нормы. Эти женщины чаще, чем в общей популяции, страдают шизофренией. В редких случаях при Х-полисомии (48, ХХХХ и др.) отклонения выражены сильнее (рис. 11.2) .

Добавочная Х-хромосома у мужчин (синдром Клайнфельтера) дает выраженный фенотипический полиморфизм. Встречается с Рис. 11.3. Синдром Клайнфельтера (а) с типичной гистологией семенников (б) и идиограммой (в) (по M.L. Barr, 1948, Е. Bergemann, 1962) .

частота 2,5 на 1000 живорожденных мальчиков. Характерно наличие хроматин-положительных ядер в клетках буккального эпителия .

Синдром проявляется с началом полового созревания и характеризуется недоразвитием вторичных половых признаков. Больные, как правило, характеризуются высоким ростом, длинными конечностями, недоразви

–  –  –

тием гонад, склерозирующей дегенерацией семенных канальцев, вяло­ стью, умственной отсталостью. Иногда интеллект может быть нор­ мальным. При комплексе ХХУ не наблюдается повышенной эмбрио­ нальной смертности. Вместе с тем, среди перинатально погибших детей ХХУ - комплекс встречается примерно в 10 раз чаще, чем среди жи­ ворожденных и выживших детей (рис. 11.3) .

Нехватка Х-хромосомы (синдром Шерешевского-Тернера) встре­ чается с частотой 0,7 на 1000 новорожденных девочек. У больных в ядрах буккального эпителия отсутствует глыбка Х-полового хрома­ тина. Больные с этим синдромом низкого роста, с короткой толстой шеей, с кожными складками, небольшой нижней челюстью, дискооб­ разной формой грудной клетки, наблюдается отставание в развитии, бесплодие. Вторичные половые признаки недоразвиты, менструации не наступают. Часто имеется нарушение цветового зрения. Низкая частота встречаемости ХО-моносомии объясняется высокой их эмбриональной смертностью (рис. 11.4) .

Нехватка Х-хромосомы в наборе ХУ, т.е. комплекс УО, приво­ дит к гибели организма на эмбриональной стадии развития .

Из хромосомных перестроек половых хромосом следует назвать делецию короткого плеча Х-хромосомы, проявляющуюся как частич­ ная моносомия по Х-хромосоме .

При изменении числа аутосом чаще всего отмечаются следую

–  –  –

щие синдромы .

Трисомия по 21 паре хромосом, или синдром Дауна, характери­ зуется уменьшенным размером черепа, плоским затылком, косым расположением глаз, отставанием в росте, искривлением мизинца, на­ личием широкого промежутка между I и II пальцами стопы, несоот­ ветствием между ростом туловища и конечностями, недоразвитием половых органов, слабым проявлением вторичных половых призна­ ков, задержкой умственного развития (рис. 11.5). В патогенезе ум­ ственной отсталости при трисомии 21 первостепенное значение при­ дается онтогенетической незрелости центральной нервной системы, в частности, недостаточной миелинизации нервных волокон. Около половины больных имеют пороки сердца и крупных сосудов. Синд­ ром Дауна встречается с частотой 1: 700-800 рождений. Средний возраст матерей, рождающих младенцев с синдромом Дауна, на 6-8 лет превышает средний возраст матери, рождающей нормального ребенка. Продолжительность жизни лиц с синдромом Дауна значи­ тельно сокращена и, как правило, не превышает 21-24 года .

Трисомия по 18 аутосоме, или синдром Эдварса, находится по частоте на третьем месте после трисомии 21 и 13. Для синдрома характерны резкое пренатальное недоразвитие и многочисленные по­ роки костной системы, в частности, лицевой части черепа. Из поро­ ков внутренних органов часто наблюдаются дефекты межжелудоч­ ковой перегородки сердца, пороки клапанов аорты и легочной арте­ рии, у мальчиков —крипторхизм. Больные характеризуются резкой Рис. 11.7. Ребенок трисомный по хромосоме из группы 13-15 (по К. Патау и д р, I960) .

психической отсталостью, аномальной гибкостью суставов фаланг, большей длиной указательного пальца по сравнению со средним, низким расположением ушей, малой нижней челюстью, выступаю­ щим затылком. В зависимости от лечения дети могут выжить до года (рис. 11.6) .

Трисомия по 13 аутосоме, или синдром Патау, встречается с ча­ стотой 1 : 5000 - 1 : 7000 рождений. При трисомии 13 наблюдается ранняя смертность. В течении первого года жизни погибает 90 % детей. Для синдрома характерны пороки головного мозга и лица (вол­ чья пасть, заячья губа). Другая группа прижизненно-диагностируемых пороков - полидактилия, особенно часто гексодактилия, повы­ шенная гибкость суставов (рис. 11.7), дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутрен­ них половых органов у детей обоего пола, типичны изменения подже­ лудочной железы. Часть детей гибнет внутриутробно, что является, вероятно, причиной низкой частоты синдрома среды новорожденных .

Из перестроек аутосом чаще всего встречаются делеции 5-й и 18-й аутосом. При делеции короткого плеча 5-й хромосомы Ж. Не­ жен (1963) описал синдром «кошачьего крика». Крик детей напоми­ нает «мяуканье кошки». Отмечается резкое недоразвитие гортани, микроцефалия, умственная отсталость, монголоидный разрез глаз, низкое расположение ушных раковин, мышечная гипотония, слабо выраженные вторичные половые признаки. Делеция длинного и ко­ роткого плеча 18-й хромосомы сопровождается нарушениями строе­ ния лица, скелета, внутренних органов, микроцефалией, умственной отсталостью и другими аномалиями .

Различные транслокации, обусловливающие развитие хромосом­ ных заболеваний, наблюдаются в следующих вариантах: транслока­ ция 21 хромосомы на 15-ю - болезнь Дауна, кариотип 46 хромосом;

транслокации 21 хромосомы на 13-ю, 14-ю; транслокация 21 хромо­ сомы на 22-ю у женщин .

Частота хромосомных аномалий повышается с возрастом матери, начиная с 35 лет .

11.4. ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Современная классификация цитоплазматических или мито­ хондриальных болезней включает 3 группы наследственных заболева­ ний .

1. Болезни, обусловленные дефектом ядерной ДНК, приводящих к нарушению функционирования митохондрий (дефицит субстратов транспорта, утилизации, нарушение цикла Кребса, окислительного фосфорелирования, дефекты дыхательных цепей, белков, импортиру­ емых в митохондрии) .

2. Болезни, обусловленные дефектом ДНК митохондрий (пере­ стройки, точечные мутации структурных и регуляторных генов) .

3. Болезни, связанные с интергеномными дефектами (аутосомнодоминантные и аутосомно-рецесивные заболевания связанные с множественными делециями ДНК митохондрий) .

К митохондриальным болезням, которые могут передаваться только по материнской линии, относят болезнь Кернса-Сейра, синдром Пирсона, наследственная нейропатия зрительных нервов (атрофия Лебера), врожденные миопатии, фиброзо-кистозный остеит Олбрайта, остеохондроматоз Ольера, анэнцефалия, spina bifida .

ГЛАВА XII. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ

КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

Наиболее распространенным и эффективным подходом к профи­ лактике наследственных болезней является медико-генетическое кон­ сультирование. С точки зрения организации здравоохранения медико­ генетическое консультирование —один из видов специализирован­ ной медицинской помощи. Суть консультирования заключается в сле­ дующем: 1) определение прогноза рождения ребенка с наследствен­ ной болезнью; 2) объяснение вероятности этого события консульти­ рующимся; 3) помощь семье в принятии решения .

Основная причина, которая заставляет людей обращаться к врачугенетику, - желание узнать прогноз здоровья будущего потомства относительно наследственной патологии. Как правило, в консульта­ цию обращаются семьи, где имеется ребенок с наследственным или врожденным заболеванием (ретроспективное консультирование) или его появление предполагается (проспективное консультирование) в связи с наличием наследственных заболеваний у родственников, кров­ нородственным браком, возрастом родителей (старше 35-40 лет), об­ лучением и по другим причинам. Кроме того, врач-генетик помогает лечащему врачу поставить диагноз, используя при дифференциаль­ ной диагностике специальные генетические методы. Эффективность консультации зависит от трех факторов: точности диагноза, точности расчета генетического риска и уровня понимания генетического заключения консультирования .

12.1. ПЕРВЫЙ ЭТАП КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ Этот этап начинается с уточнения диагноза наследственного за­ болевания. Точный диагноз является необходимой предпосылкой любой консультации. При строгом подходе лечащий врач должен с помощью имеющихся в его распоряжении методов уточнить диагноз и определить цель консультации, прежде чем направлять больного к врачу-генетику. Однако он не всегда может это сделать, потому что необходимо применение специальных генетических методов. В та­ ких случаях врач-генетик помогает лечащему врачу в постановке диагноза .

Анализ контингента обращающихся в консультацию показывает, что в зависимости от точности диагноза можно выделить три их груп­ пы: 1) лица, у которых имеется подозрение на наследственное забо­ левание, но с уверенностью диагноз не поставлен; 2) лица с установ­ ленным диагнозом, однако в ходе консультирования возникают со­ мнения в его точности; 3) лица с правильным диагнозом .

Генеалогическое исследование является одним из основных ме­ тодов в практике медико-генетического консультирования. Большин­ ство данных анамнеза, а он является главным на первом этапе обсле­ дования семьи, необходимо подтверждать объективной медицинской документацией или беседами с другими членами семьи (перекрест­ ное получение сведений). Опыт работы медико-генетических консуль­ таций показал, что генеалогические данные следует получать не мень­ ше, чем от трех поколений родственников по восходящей и боковой линиям (до двоюродных). Совершенно необходимо, чтобы данные были получены о всех членах семьи (здоровых и больных), включая и рано умерших. Желательно указывать возраст проявления патоло­ гических расстройств и смерти. При рецессивных заболеваниях сле­ дует обязательно применять обследование на гетерозиготность .

В ходе генеалогического исследования может возникнуть необхо­ димость направления пробанда или его родственников на ряд допол­ нительных клинических исследований. В таких случаях врач-генетик ставит перед другими врачами (невропатологом, эндокринологом, окулистом, дерматологом и др.) конкретную задачу распознания симптомов заболевания у пробанда или его родственников. Сам ге­ нетик не может быть врачом-универсалом в такой степени, чтобы хорошо знать клиническую диагностику свыше 3000 наследственных болезней по разным специальностям .

Генеалогический метод при условии тщательного сбора сведений о членах семьи дает большую информацию для постановки диагноза наследственного заболевания, особенно в тех случаях, когда речь идет о неизвестных формах или о тех формах, для которых не существует точных методов биохимической диагностики. Если в родословной четко прослеживается тип наследования, то консультирование воз­ можно даже при неустановленном диагнозе. В медико-генетической консультации клинико-генеалогический метод применяется во всех случаях без исключения .

В консультации диагноз заболевания уточняется более дифферен­ цировано с генетической точки. Здесь необходимо в первую очередь принимать во внимание возможную генетическую гетерогенность данной наследственной болезни. С прогрессом генетики и медицины все реже приходится говорить о фенокопиях. Дифференциальная диагностика сходных форм уже настолько продвинулась вперед, что понятие фенокопии в первоначальном смысле почти нельзя приме­ нять. Например, можно ли серьезно относиться к таким понятиям, как фенокопия глухонемоты, слепоты и др.? В то же время врач-кон­ сультант должен очень строго подходить к оценке генетической ге­ терогенности заболевания. К примеру, диагноз мукополисахаридоза или гликогеноза требует уточнения типа этого заболевания, посколь­ ку с генетической точки зрения каждый тип является самостоятель­ ной формой. Консультация не будет правильной, если не уточнен ге­ нетический диагноз. Например, мужской гипогонадизм может быть при генных заболеваниях (синдром Рейфенштейна, синдром Кальманна), при хромосомных болезнях (синдром Клайнфельтера), после об­ лучения, инфекций. При этом консультирование должно осуществлять­ ся по уточненной форме, а не по гипогонадизму вообще .

Уточнение диагноза в медико-генетической консультации проводит­ ся с помощью генетического анализа, что и отличает врача-генетика от других специалистов. Для этого генетик пользуется генеалогическим и цитогенетическим методами, а также использует данные о сцепле­ нии генов, генетики соматических клеток и др. Среди негенетических методов широко используются биохимические, иммунологические и другие параклинические методы, которые помогают постановке точ­ ного диагноза .

Цитогенетическое исследование применяется почти во всех кон­ сультируемых случаях. Это связано с оценкой прогноза потомства при установленном диагнозе хром осом ного заболевания и с уточнением диагноза в неясных случаях при врожденных пороках развития. И те, и другие случаи часто встречаются в практике консультирования. Биохимические, иммунологические и другие пара­ клинические методы не являются специфическими для генетической консультации, но применяются также широко, как и при диагностике ненаследственных заболеваний. При наследственных заболеваниях часто возникает необходимость обследования на те же тесты не только пробанда, но и других членов его семьи (составление биохимической или иммунологической «родословной») .

Точные клинический и генетический диагнозы заболевания опре­ деляют последующую стратегию медико-генетического консульти­ рования семьи: установление степени генетического риска и выбор эффективных методов пренатальной диагностики или профилакти­ ческого лечения .

12.2. ВТОРОЙ ЭТАП КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ Этап направлен на определение прогноза потомства. В каждом случае, когда диагноз уже уточнен, для определения прогноза врачгенетик формулирует генетическую задачу. В тех случаях, когда воз­ можно применение пренатальной диагностики, снимается необходи­ мость решения генетической задачи, и тогда не надо прогнозировать рождение ребенка с болезнью, а нужно лишь диагностировать заболевание у плода .

Генетический риск определяется двумя способами: 1) путем тео­ ретических расчетов, основанных на генетических закономерностях с использованием методов генетического анализа и вариационной статистики; 2) с помощью эмпирических данных для мультифакториальных и хромосомных болезней, а также для заболеваний с неяс­ ным механизмом генетической детерминации. В некоторых случаях оба принципа комбинируются, т.е. в эмпирические данные вносятся теоретические поправки. Сущность генетического прогноза состоит в оценке вероятности появления наследственной патологии у буду­ щих или уже родившихся детей. Консультирование по прогнозу по­ томства, бывает двух видов: проспективное и ретроспективное. Про­ спективное консультирование —это наиболее эффективный вид про­ филактики наследственных болезней, когда риск рождения больного ребенка определяется еще до наступления беременности или в ран­ ние ее сроки. Наиболее часто такие консультации проводятся в сле­ дующих случаях: при наличии кровного родства супругов; при не­ благоприятном семейном анамнезе, когда по линии мужа или жены имели место случаи наследственной патологии; при воздействии вред­ ных средовых факторов на кого-либо из супругов незадолго до на­ ступления беременности или в первые недели ее (лечебное или диаг­ ностическое облучение, тяжелые инфекции, профессиональные вред­ ности и др.). Ретроспективное консультирование - это консультиро­ вание после рождения больного ребенка в семье относительно здо­ ровья будущих детей. Это наиболее частые причины обращения в консультации. Методически определение прогноза потомства при заболеваниях с разным типом наследования значительно различается .

12.2.1. РАСЧЕТ РИСКА ПРИ МОНОГЕННОЙ ПАТОЛОГИИ Все случаи, встречающиеся в практике медико-генетического кон­ сультирования семей с моногенной патологией, условно можно раз­ делить на три группы: генотипы родителей известны, генотипы ро­ дителей можно предположить с большой долей вероятности и гено­ типы родителей не установлены .

В первых двух случаях, если известен тип наследования данного заболевания и по анализу родословной удается идентифицировать генотипы обоих родителей, то оценка риска сводится к анализу про­ стого менделевского расщепления. Если у пробанда установлена вновь возникшая мутация, то повторный риск для сибсов, исходя из популяционных данных о частоте мутирования, очень незначителен .

Им можно пренебречь .

На практике довольно часто встречаются случаи, когда известен генотип одного из родителей. Например, гетерозиготность отца двух больных детей можно считать установленной, и нужно рассчитать риск рождения больного ребенка в его втором браке. Очевидно, что боль­ ной может родиться только в том случае, если его мать случайно ока­ жется гетерозиготной носительницей того же заболевания. Вероятность такого события определяется по частоте гетерозигот в популяции (2pq), и риск рождения в этом браке больного ребенка равен 2pq х 1/4 (1/4 — вероятность появления рецессивной гомозиготы в браке двух гетеро­ зигот). Подобный принцип расчета применим к любому случаю, когда известен генотип только одного из супругов. Когда речь идет о род­ ственниках больного, вероятность гетерозиготного носительства вы­ числяется с учетом степени родства с пробандом .

Если точно установить генотипы родителей не удается, то приходит­ ся определять вероятность принадлежности их к различным возмож­ ным генотипам, которые могли бы объяснить распределение данного заболевания и состояние уже родившихся детей. Предполагаемые гено­ типы должны исчерпывать все объяснения, а сумма их вероятностей должна быть равна единице .

Как известно, рождение здорового или больного ребенка не влия­ ет на величину риска для последующих детей. Это правило легко применять, когда генотипы консультирующихся известны. Если же генотип родителей неизвестен, то факт рождения у них больного ре­ бенка может свидетельствовать о том, что они являются гетерози­ готными носителями этого заболевания, и наоборот, появление у них здоровых детей снижает такую вероятность .

Расчет риска при моногенных заболеваниях может осложняться из-за следующих обстоятельств .

1. Неточный диагноз у пробанда лишает возможности прогноза и, соответственно, возможности планирования мероприятий по профи­ лактике. Поэтому появление на свет новорожденного с признаками наследственной болезни или аномалиями развития должно служить основанием для проведения хромосомного, биохимического иссле­ дований, что может оказать неоценимую услугу в уточнении диагно­ за, от которого будет зависеть генетический прогноз, например, по­ томства здоровых сибсов больного .

2. Ряд клинически неразличимых аномалий могут обладать раз­ личным типом наследования (генетическая гетерогенность) .

3. Пониженная пенетрантность или экспрессивность данных ге­ нов. При определении медико-генетического прогноза решение воп­ роса в этих случаях сводится к выяснению, является ли у ребенка аутосомно-доминантная аномалия следствием свежей мутации, либо речь идет о пониженном проявлении гена .

4. Позднее проявление генетической аномалии. В этих случаях довольно часто встречаются ошибки в расчетах генетического рис­ ка, так как не вводятся поправки на возраст .

5. Отсутствие достоверных тестов на гетерозиготность, особен­ но при Х-сцепленных заболеваниях .

Решение этих вопросов в значительной степени зависит от успехов в области генетики человека, а также медицины в целом .

12.2.2. РАСЧЕТ РИСКА ПРИ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЯХ В отличие от моногенных болезней, хромосомные аномалии не вызывают больших трудностей для консультирования. Проблема оп­ ределения повторного риска при хромосомных аномалиях включает:

прогноз повторения анеуплоидии, когда у родителей нормальные ка­ риотипы; прогноз при обнаружении мозаицизма у одного из родите­ лей; прогноз при семейных формах структурных аномалий хромосом .

В первом обнаружении мозаицизма у кого-либо из родителей пробанда риск для сибсов рассчитывается по формуле:

X

--------- - к, (2-Х) где: X - доля аномального клеточного клона; К - коэффициент эли­ минации несбалансированных зигот в эмбриогенезе (при синдроме Дауна К = 1/2). При семейных формах структурных аномалий хромо­ сом можно теоретически рассчитать процентное соотношение раз­ личных типов образующихся гамет и зигот. Однако для оценки риска эти расчеты практически малопригодны, в действительности пора­ женной оказывается значительно меньшая часть потомства, чем те­ оретически ожидаемая, что объясняется сниженной способностью несбалансированных гамет к оплодотворению, а также ранней эли­ минацией несбалансированных зигот в эмбриогенезе. Поэтому и при семейных формах структурных аномалий хромосом риск оценивает­ ся по эмпирическим данным. В ряде случаев в усредненные эмпири­ ческие данные вносится расчетная поправка на величину перестро­ енного участка хромосом. Как правило, риск выше при носительстве сбалансированной перестройки у матери, чем у отца. Для распрост­ раненных транслокаций эмпирический риск составляет приблизительно 11%, когда носителем является мать, и около 2%, когда носителем является отец. В крайне редких случаях транслокаций типа центри­ ческого слияния между двумя гомологичными хромосомами все га­ меты будут иметь либо избыток, либо недостаток хромосомного ма­ териала. Поэтому теоретический и фактический риск для потомства носителя подобной транслокации равен 100% .

12.2.3. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОГНОЗ ПРИ

КРОВНОРОДСТВЕННОМ БРАКЕ

В браках между кровными родственниками, имеющими общих предков в трех или четырех предшествующих поколениях, значительно чаще рождаются дети с аутосомно-рецессивными заболеваниями .

Это объясняется тем, что родственники могут быть гетерозиготными носителями одного и того же рецессивного гена, полученного ими от общего предка. Вероятность такого события тем выше, чем ближе родство супругов. Оценка риска при кровнородственном браке зави­ сит от наличия или отсутствия в родословной аутосомно-рецессивных заболеваний. В первом случае четко устанавливается наслед­ ственная отягощенность данной семьи определенным заболеванием, и риск рассчитывается конкретно для этого заболевания с учетом коэффициента инбридинга. Однако в большинстве случаев в семье нет указаний на какое-либо заболевание.

Тогда для оценки риска рождения ребенка с рецессивным заболеванием используется полуэмпирическая формула:

Р = 1/2 Fd, где: F - коэффициент инбридинга; d - среднее число патологичес­ ких генов в гетерозиготном состоянии у каждого человека в популя­ ции. Величина d, как установлено в ряде генетических исследований, равняется: 4-5, т.е. каждый человек в популяции является гетерози­ готным носителем 4-5 генов, вызывающих в гомозиготном состоя­ нии заболевание. По такой же формуле можно рассчитать вероят­ ность мертворождений и ранней детской смертности в потомстве при кровнородственных браках. Помимо носительства генов рецессивных заболеваний, каждый человек является носителем 2-3 летальных эквивалентов с рецессивным эффектом .

Необходимо помнить, что все приведенные расчеты отражают увеличение общепопуляционного риска за счет кровного родства суп­ ругов. Поэтому рассчитанные величины риска для итоговой оценки должны суммироваться с общепопуляционным фоновым риском .

Например, когда при кровнородственном браке в родословной выяв­ лено рецессивное заболевание, суммарный риск складывается из рис­ ка для данного заболевания, риска для других рецессивных заболева­ ний, риска перинатальной смертности и общепопуляционного риска .

12.2.4. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОГНОЗ ПРИ МУТАГЕННЫХ

ВОЗДЕЙСТВИЯХ

Основой медико-генетического консультирования при мутагенных воздействиях служат, с одной стороны, экспериментальные данные по индуцированному радиационному и химическому мутагенезу и, с другой стороны, прямой анализ эффектов мутагенных факторов на наследственность у лиц, подвергшихся воздействию. Ход медико­ генетического консультирования и принципиальное заключение не различается в зависимости оттого, проводится консультирование при наличии больного ребенка в семье или проспективно .

Врач-генетик должен отчетливо представлять разницу между ин­ дивидуальным и популяционным риском от воздействия мутагенны­ ми факторами и именно с этих позиций делать медико-генетическое заключение. Суть дела заключается в том, что несущественный риск для одного индивида оказывается существенным для общества, если мутагенному воздействию подвергается большая популяция или все человечество .

Научный комитет по радиации при ООН проанализировал все дан­ ные по генетическим опасностям ионизирующих излучений. Доза, удваивающая число спонтанных мутаций для человека, при остром облучении составляет не менее 0,3-1,5 Гр, а при хроническом - не менее 1,0-1,5 Гр. Такие дозы получают только в результате несчаст­ ных случаев или при очень длительном стаже работы, когда репро­ дуктивный период человека уже заканчивается .

Анализ потомства лиц, перенесших атомные бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки, не показал заметного повышения частоты рож­ дения с наследственной патологией. Удваивающая доза радиации у человека составляет свыше 2 Гр. Не доказаны также прямые генетические эффекты в зародышевых клетках у профессиональных рабочих, контактирующих с химическими веществами. Отсюда можно сделать вывод, что медико-генетическое заключение по прогнозу рождения ребенка с наследственной патологией у лиц, подвергавшихся воздействию мутагенами, может быть положительным. Даже при значительных дозах облучения или воздействиях химическими веществами, близких к стерилизующему эффекту, дополнительный риск появления у ребенка дом инантного или хром осом ного заболевания составит не более 1%, а это ни в коем случае не изменит общей рекомендации при медико-генетическом консультировании .

Спонтанный риск для этих же заболеваний составляет 1-2%, а в це­ лом по наследственной патологии не менее 5%. Суммарный риск (основной и дополнительный) относится к категории низкого .

При медико-генетическом консультировании иногда возникают вопросы о тератогенных воздействиях факторов окружающей сре­ ды. Строго говоря, они не относятся к компетенции и обязанности врача-генетика. Квалифицированные ответы на них должны давать акушеры, исходя из современных данных эмбриологии и тератоло­ гии человека .

12.3. ТРЕТИЙ ЭТАП КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ Этот этап является заключительным. После постановки диагноза у пробанда, обследования родственников, решения генетической задачи по определению генетического риска врач-генетик должен письменно изложить заключение, объяснить семье в доступной форме смысл ге­ нетического риска или сущность пренатальной диагностики и помочь ей в принятии решения .

Принято считать специфический генетический риск до 5% низ­ ким, до 10% - повышенным в легкой степени, до 20% - средним и выше 20% - высоким. Можно пренебречь риском, не выходящим за пределы повышенного в легкой степени, и не считать его противопо­ казанием к дальнейшему деторождению даже в тех случаях, когда отсутствуют какие-либо возможности проведения пренатальной ди­ агностики в связи с предполагаемой аномалией. Лишь генетический риск средней степени расценивается как противопоказание к зача­ тию или как показание к прерыванию беременности, если семья не хочет подвергаться риску. При возможности пренатальной диагнос­ тики заболевания вопрос о деторождении решается положительно .

Заключительный этап консультирования требует самого внима­ тельного отношения. Как бы ни совершенствовались методы расчета риска (эмпирического или теоретического), как бы полно ни внедря­ лись достижения медицинской генетики в работу консультаций, в том числе методы пренатальной диагностики, нельзя получить желаемо­ го эффекта от консультирования, если обратившиеся неправильно поймут объяснение врача-генетика. Семье всегда представляется свободный выбор и право самостоятельно решать вопрос о деторож­ дении (воздержаться от зачатия или прервать беременность). Однако врачу-консультанту всегда нужно быть уверенным, что заключитель­ ная беседа понята консультирующимися. Они должны уйти из кон­ сультации с достаточно ясными представлениями о возможных ис­ ходах будущих беременностей .

Для достижения цели консультации при беседе следует учитывать образование, экономическое обеспечение в семье, структуру лично­ сти супругов, их взаимоотношения между собой и родственниками .

Многие обратившиеся приходят в консультацию неподготовленными к восприятию информации о наследственных болезнях и генетичес­ ких закономерностях. Одни склонны чувствовать вину за случивше­ еся несчастье и страдают от комплекса неполноценности, другие вполне серьезно доверяют прогнозам, основанным на «рассказах зна­ комых», третьи - приходят в консультацию с нереальными запроса­ ми или ожиданиями в связи с тем, что они были неправильно инфор­ мированы о возможностях генетической консультации. Только после того, как у консультирующихся будут сняты все отрицательные эмо­ ции, можно переходить к объяснению конкретного риска. При этом необходимо иметь в виду, что все консультирующиеся хотят иметь ребенка. Это значительно увеличивает профессиональную ответствен­ ность врача-генетика. Каждое его неточно сказанное слово может интерпретироваться в том направлении, в котором настроены роди­ тели. Если родители сильно опасаются иметь больного ребенка (но хотят иметь здорового), то каждое неосторожное слово со стороны врача об опасности усиливает этот страх, хотя на самом деле риск может быть небольшим. Иногда, наоборот, желание иметь ребенка настолько сильно, что даже при большом риске родители принимают решение о деторождении, потому что врач сказал о некоторой веро­ ятности появления здорового ребенка. При объяснении генетического риска в каждом случае должна указываться общая популяционная частота рождения детей с аномалиями, которая составляет не менее 4-5% .

Манера толкования должна быть приспособлена к каждому слу­ чаю. Консультант должен учитывать, что на восприятие информации консультирующимися влияет уровень умственного развития, степень родства их с пробандом, состояние пробанда в момент консультации (жив, умер, находится в доме социального обеспечения, живет в се­ мье), возможность раннего выявления заболевания и лечения, воз­ можность пренатальной диагностики и т.п .

Консультацию целесообразно проводить не раньше, чем через 3-6 мес. после постановки диагноза наследственного заболевания, так как в этот период происходит адаптация к возникшей ситуации в се­ мье и какая-либо информация о будущих детях плохо воспринимает­ ся. Консультация должна быть растянута во времени, и ее следует осуществлять по ступеням для лучшего усвоения получаемых све­ дений. Следует больше времени отводить беседе с консультирую­ щимися, особенно, если это возможно, при домашнем визите .

Принятие консультирующимися решения о дальнейшем деторож­ дении - выбор одного из двух альтернативных решений: иметь ребенка или отказаться от деторождения. Он является наиболее ответствен­ ным этапом консультирования. Нередко супруги не могут принять самостоятельного решения, не могут оценить значение всех факторов и обращаются к врачу с просьбой о совете. В этом случае совет врача-консультанта не должен быть категоричным, его необходимо преподнести как рекомендацию, как наиболее верное направление действий в сложившейся ситуации. Врач должен провести консульта­ цию таким образом, чтобы обратившиеся сами осознанно приняли решение, подсказанное им консультантом. Не вызывает сомнения, что чем тяжелее наследственная болезнь, тем настоятельнее врач должен рекомендовать отказ от деторождения. При одной и той же болезни, при одной и той же вероятности появления больного ре­ бенка разная обстановка в семье (обеспеченность, отношения супругов, родственников и т.д.) требуют разных подходов к объяс­ нению риска. В любом случае принятие решения о деторождении остается за семьей .

ГЛАВА XIII. ЗАКОНОМЕРНОСТИ ЭМБРИОНАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

13.1. ОНТОГЕНЕЗ, ЕГО ТИПЫ И ПЕРИОДЫ Индивидуальное развитие или онтогенез (греч. onthos - сущее, genesis - развитие) - это процесс развития живого существа с момента его возникновения до смерти. При половом размножении жизнь новой особи начинается с момента образования зиготы .

Еще в античном мире сложились два противоположных взгляда на причины, лежащие в основе индивидуального развития. Гиппократ полагал, что в яйце или теле матери должен находиться маленький полностью сформированный организм. Такие представления позже стали называться преформизмом (лат. praeformo - заранее образую) .

Первые микроскописты XVII в. (Сваммердам Я., Мальпиги М., Левенгук А. и др.) полагали, что зародыш находится в уже сформи­ рованном состоянии в яйце (овизм) или семени (анималькулизм) .

Онтогенез рассматривался лишь как рост расположенных в определенном порядке предшествующих структур и частей будущего организма. Каких-либо новообразований или преобразований структур в индивидуальном развитии не происходит. Развивалась мысль, что в зиготе и даже в половых клетках прародителей заложены структуры организмов всех последующих поколений .

Противоположные взгляды, согласно которым организм развива­ ется из гомогенной бесструктурной массы, впервые были высказаны Аристотелем. В дальнейшем это направление получило название эпигенеза (греч. epi - после + genesis - происхождение) .

И сследованиям и Ф.К. Вольфа (1734-1794) впервы е было обнаружено новообразование нервной трубки и кишечника в ходе эмбрионального развития. Онтогенез стали связывать целиком с качественными изменениями, а структуры и части организма возникают как новообразования из бесструктурной яйцеклетки .

К. Бэр (1792-1876) своими исследованиями еще в 1828 г. показал несостоятельность как преформизма, так и эпигенеза. Он впервые описал яйцо млекопитающих и человека, а также зародышевые листки, обнаружил сходство плана строения зародышей различных классов позвоночных, обратил внимание на преемственность в этапах развития —от более простого к более сложному. Он рассматривал онтогенез не как предобразование, не как новообразование структур, а как их преобразование, что вполне согласуется с современными представлениями .

Выяснение конкретных клеточных и системных механизмов преобразований составляет основную проблему современной биологии развития, изучающей способы генного контроля онтогенеза и особенности реализации генетической программы в фенотип в зависи­ мости от условий существования. Важными являются исследования конкретных механизмов роста и морфогенеза - пролиферации (размножение клеток), дифференцировки клеток, дистантных взаимо­ действий клеток, тканей и органов, т.е. гуморальных и нервных механизмов онтогенеза .

Индивидуальное развитие определяется системой генотипа, в которой запрограммированы специфичность, время, место и последовательность действия генов. Онтогенез является следствием и отражением истории вида, закрепленной в его генотипе .

Существуют два основных типа онтогенеза: личиночный и прямой .

Личиночный онтогенез характеризуется тем, что организм в своем развитии имеет одну или несколько личиночных стадий, прежде чем сформируется в половозрелую особь. Зародыш выходит из яйцевых оболочек и начинает вести самостоятельный образ жизни не достигнув зрелых черт организации. Типичными чертами личинки является эмбриональный характер ее организации, наличие временных (провизорных) органов. Активно питаясь, личинка получает возможность завершить развитие. Продолжительность личиночного развития в сравнении с эмбриональным у всех позвоночных существенно больше. Этот тип развития сопровождается метаморфо­ зом (греч. metamorphosis - превращение) с полным (яйцо-личинкакуколка-имаго) и неполным (яйцо-личинка-имаго) превращением .

Прямой онтогенез характеризуется тем, что после выхода из яйцевых оболочек или утробы матери рождается на свет организм, похожий на взрослую особь. Этот тип характерен для животных, яйца которых богаты желтком (рыбы, птицы, пресмыкающиеся). Исключе­ ние составляют млекопитающие. Их яйцеклетки бедны желтком, и все жизненные функции зародыша осуществляются через материнский организм. При прямом развитии зародыш имеет также специальные провизорные органы, получившие название зародышевых оболочек (желточный мешок, амнион, хорион, аллантоис). Прямой тип также представлен двумя видами (неличиночное и внутриутробное развитие) .

Онтогенез делят на два периода развития: эмбриональный и постэмбриональный .

13.2. ЭМБРИОНАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ ОРГАНИЗМА Эмбриональный период (греч. embryon — зародыш) — период, который начинается с момента образования зиготы и заканчива­ ется выходом нового организма из яйцевых оболочек или моментам рождения. В эмбриональном периоде различают: оплодотворение и образование зиготы, дробление и образование бластулы (бласто­ цисты), гаструляцию, гисто- и органогенез, системогенез. Зародыш человека и млекопитающих до образования зачатков органов называют эмбрионом, а с девятой недели - плодом .

О плодотворение й период образования зиготы мы уже рассмотрели в гл. IV “Размножение организмов” .

Зигота - одноклеточная стадия развития нового организма, образующаяся в результате слияния сперматозоида с яйцеклеткой. В зиготах асцидий, земноводных, млекопитающих и человека выявлены значительные перемещения цитоплазмы, в результате чего определяРис. 13.1.

Дробление у хордовых животных с разными типами яйцеклетки:

а - ланцетник; б - лягушка; в - птица; г - млекопитаю щ ее; 1 - два бластомера; II четы ре бластом ера; III - в осем ь бластом еров; IV - морула; 1 - борозды дробления;

2 - бластомеры (п о Н. Ярыгину, 1 997, с изм енениям и) .

ются участки, из которых в дальнейшем будут развиваться те или иные органы и ткани (ооплазматическая сегрегация). Одновременно появляется четко выраженная билатеральная симметрия. У ряда видов животных в зиготе осуществляется синтез белков, матрицей для которых служит на начальных стадиях развития иРНК, синтезированная во время оогенеза .

Дробление - деление зиготы путем митоза. Деление зиготы назы­ вают дроблением. Характер дробления зиготы обусловлен типом яйцеклетки. Оно может быть полное (равномерное и неравномерное) и неполное или частичное (дискоидальное и поверхностное) (рис. 13.1) .

Полное равномерное дробление наблюдается у изолецитальных яиц (яйца голотурии, ланцетника). После оплодотворения вначале делится надвое ядро зиготы, а затем и цитоплазма. На зиготе появляется борозда, которая распространяется от анимального полюса к вегетативному, т.е. по меридиану. Эта борозда дробления делит зиготу на две клетки, называемые шарами дробления или бластомерами (греч. blastos — рост ок, meros - част ь). Вслед за этим ядра бластомеров делятся вновь, а на поверхности зародыша возникает вторая борозда дробления по меридиану перпендикулярно к первой и делит зародыш на 4 бластомера. Третья борозда проходит по экватору зародыша и делит его на 8 бластомеров. В дальнейшем наблюдается закономерное чередование меридионального и экваториального дробления, и количество бластомеров увеличивается в геометрической прогрессии: 2; 4; 8; 16; 32; 64; 128 и т.д .

Полное неравномерное дробление характерно для телолецитальных яиц с умеренным количеством желтка в них. Примером такого дробления может служить дробление зиготы лягушки. Первая и вторая борозды дробления проходят по меридиану и делят яйцо на 4 одинаковых бластомера. Третья экваториальная борозда смещена к анимальному полюсу, в связи с чем возникаю т бластомеры неодинаковой величины: микромеры на анимальном и макромеры на вегетативном полюсе. Последние содержат большее количество желтка, являющегося инертным питательным материалом, задержива­ ющим дробление. По той же причине нарастание числа бластомеров не может быть выражено геометрической прогрессией .

При дискоидальном дроблении первая и вторая борозды дробления проходят по меридиану перпендикулярно друг к другу. Образующиеся на анимальном полюсе борозды делят лишь небольшой участок зиготы, в то время как большая ее часть, перегруженная желтком, остается неразделенной. Третья, экваториальная борозда сильно смещена к анимальному полюсу. В итоге дробится только анимальная часть зиготы, и образуется зародыш в виде диска. Дискоидальное дробление наблюдается у некоторых моллюсков, рыб, пресмыкающихся, птиц .

Поверхностное дробление характерно для центролецитальных зигот членистоногих. Дробление начинается с многократного дробления ядра, расположенного в центре яйца среди желточной массы .

Образовавшиеся при этом ядра перемещаются к периферии, где расположена бедная желтком цитоплазма. Последняя распадается на бластомеры. В конечном итоге образуется один слой бластомеров, окружающих желточную массу .

Несмотря на особенности дробления у разных организмов, у больш инства оно завершается стадией развития, называемой бластулой (греч. blastos - росток). Это один из многочисленных показателей общности происхождения животного мира и один из примеров параллелизма в эволюционном развитии структур. По мере дробления между бластомерами накапливается жидкость - продукт жизнедеятельности клеток, образуется полость дробления, которая в итоге превращается в полость бластулы —бластоцель. Слой клеток стенки бластулы называется бластодермой. Начиная с бластулы клетки зародыша принято называть не бластомерами, а эмбриональными клетками. Стадию бластулы или однослойного зародыша проходят все виды животных .

Гаструляция - процесс образования двухслойного зародыша. По окончании дробления зародыши всех многоклеточных животных вступают в период образования зародышевых листков или слоев. При этом из однослойного зародыша (бластулы) развивается двухслойный — гаст рупа (греч. gaster — ж елудок). П роцесс образования двухслойного зародыша получил название гаструляции. Различают четыре типа гаструляции: инвагинация, иммиграция, эпиболия и деляминация (рис. 13.2) .

И нвагинация, или впячивание, наблю дается у животных с изолецитальным типом яиц (голотурия, ланцетник). Вегетативный полюс бластулы впячивается внутрь. Это приводит к тому, что противополож­ ные полюса бластодермы почти смыкаются, так что бластоцель либо исчезает, либо от него остается небольшая щель. В результате возникает двухслойный зародыш, наружной стенкой которого является первичная эктодерма (греч. ectos - находящийся снаруж и), а внутренней — первичная энтодерма (греч. endos - находящийся внутри). Впячивание образует первичный кишечник - архентерон, или гастроцель. Отверстие, при помощи которого он сообщается с наружной средой, называется первичным ртом или бластопором .

Судьба бластопора у разных животных различна. У моллюсков, членистоногих и червей бластопор превращается в дефинитивный рот взрослого организма. Такие животные называются первичноротыми (Protostomia) У иглокожих и хордовых рот возникает на переднем конце, на брюшной стенке, в результате особых формообразовательных процессов (впячивание эктодермы, прободение стенки средней кишки), а бластопор превращается или в анальное отверстие, или в нервно­ кишечный канал, находящийся на заднем конце эмбриона. Эти животные называются вторичноротыми (Deuterostomia) .

Иммиграция (лат. immigro —вселяюсь), или гаструляция путем выселения, была описана И.И. Мечниковым у зародышей медуз .

Отдельные клетки бластодермы мигрируют в бластоцель, и из них формируется внутренний слой.

Возникает двухслойный зародыш:

наружный слой —эктодерма и внутренний слой - энтодерма. Эти слои окружают полость первичной кишки - гастроцель (архентерон) .

Иммиграция встречается у всех зародышей, но наиболее характерна

Рис. 13.2. Типы гаструп:

а - инвагинационная гаструла; б - иммиграционная гаструла; в - деляминационная гаструла; г - эпиболическая гаструла; 1 - эктодерма; 2 - энтодерма; 3 - бластоцель (по Б.Н. Токину, 1966) .

для второй фазы высших позвоночных .

Эпибопия (греч. epibole - накидывание), или гаструляция путем обрастания, наблюдается у животных, имеющих телолецитальные яйца, богатые желтком (пресмыкающиеся, птицы). При этом способе гаструляции мелкие клетки анимального полюса, размножаясь быстрее, обрастают и покрывают снаружи крупные, богатые желтком клетки вегетативного полюса, которые становятся внутренним слоем. Такой процесс наблюдается у земноводных .

Депяминация (лат. delamino - разделяю на слои), или гаструляция путем расщепления, наблюдается у кишечнополостных. При деляминации бластомеры зародыша делятся параллельно его поверхности, образуя наружный и внутренний зародышевые листки. Этот тип образования гаструлы впервые был описан И.И. Мечниковым у кишечнополостных (сцифомедузы). Деляминацию можно наблюдать в дискобластуле у пресмыкающихся, птиц, яйцекладущих млекопитаю­ щих. Она проявляется в эмбриобласте плацентарных млекопитающих, приводя к образованию гипобласта и эпибласта .

Клетки зародышей млекопитающих, не смотря на то, что у них яйцеклетки имеют малое количество желтка, а дробление полное, в фазе гаструляции сохраняют перемещения, свойственные зародышам пресмыкающихся и птиц, что подтверждает факт о происхождении млекопитающих от предковых групп, у которых яйца были богаты желтком .

Следует помнить, что часто имеет место смешанный тип гаструля­ ции, когда одновременно происходит и впячивание, и обрастание, и иммиграция (у земноводных). На стадии двух зародыше-вых листков заканчивается развитие губок и кишечнополостных .

У всех животных, относящихся к более организованным типам, развивается еще третий зародыш евый листок, называемый мезодермой (греч. mesos —средний, derma —кожа), который образует­ ся между экто- и энтодермой. Мезодерма имеет двойственное проис­ хождение. Одна ее часть мезенхима (мезо + греч. enchyma - ткань) имеет вид рыхлой массы клеток, выселяющихся поодиночке из других зародышевых листков (из энтодермы у низших многоклеточных, у хордовых - из клеток эктодермы). Зачаток мезенхимы образуется уже у гребневиков. Вторая часть (мезобласт) возникает позже мезенхимы .

В онтогенезе он может развиваться двумя путями: телобластически (греч. thelos - конец) или энтероцельно (греч. etnos - внутри, koilom a - полост ь) (рис. 13.3). Первый путь характерен для Protostomia, второй для - Deuterostomia .

При телобластическом пути мезобласт возникает путем врастания многоклеточных зачатков с двух сторон от бластопора или путем внедрения в этих же местах двух крупных клеток - телобластов. В дальнейшем в мезодермальных тяжах появляется щель, превращаю­ щаяся в конце концов во вторичную полость. Энтероцелъный путь характерен для позвоночных. Мезобласт отшнуровывается от стенки первичной кишки в виде ряда парных мезодермальных мешков .

Полость мешков (остатки архентерона) превращается в особую полость

- целом, т.е. вторичную полость тела, которая может подразделяться на сегменты. У всех животных, которым свойствен целом, начало полым целомическим мешкам дает мезодерма. Целомические мешки формируются симметрично по бокам кишечника. Стенка мешка, обращенная в сторону кишечника, называется спланхноплеврой (греч .

splanchna - внутренности, pleura - бок), а в сторону эктодермы зародыша - соматоплеврой (греч. soma, somatos - тело + плевра) .

Таким образом, в ходе развития зародыша формируются различные полости, имеющие важное морфогенетическое и функциональное значение. Сначала формируется первичная полость тела - бластоцель,

Рис. 13.3. Способы образования мезодермы:

а - путем м играции клеток из губ бластоп ора; б - путём м играции клеток из д вух телобластов; в - путём впячивания м езодерм альны х карманов; 1 - зачаток м езобласта; 2 - зачаток м езен хим ы (п о В. Ш имкевичу, 1925) .

–  –  –

тельных водных оболочках и относятся к группе анамний. Пресмыкаю­ щиеся, птицы и млекопитающие составляют группу амниот - первично­ наземных позвоночных, которые в эмбриональном развитии необходимо наличие водной среды для развития в наземных условиях. Зародыше­ вые оболочки развиваются из клеточного материала уже сформиро­ вавшихся зародышевых листков .

За счет эктодермы образуются покровы тела (эпидермис кожи и его производные, эмаль зубов, компоненты органов зрения, слуха, обоняния, эпителий ротовой полости). Часть эктодермы, погружаясь внутрь, дает начало всей нервной системе. За счет энтодермы формируются эпителий желудка и кишки, клетки печени, декретиру­ ющие клетки поджелудочной, кишечных, желудочных, эндокринных желез, эпителий дыхательной системы (жаберного отдела и легких) .

За счет клеток мезодермы формируются скелетная мускулатура, Рис. 13.5. Дифференцировка неспециализированных клеток мезодермы (ме­ зенхимы) в клетки двух типов - мышечных и хрящевых (по С.Н. Waddington, 1966) .

дерма кожи, костная ткань, органы выделительной, половой, сердечно­ сосудистой, лимфатической систем, плевра, брюшина, перикард. Из мезенхимы образуются все виды соединительной ткани, гладкая мускулатура, кровь и лимфа (рис. 13.5) .

Начало органогенеза называют периодом нейруляции. Нейруляция охватывает процессы формирования нервной пластинки и замыкания ее в нервную трубку. Параллельно формируются хорда и вторичная кишка, а лежащая по бокам от хорды мезодерма расщепляется на сегментированные парные структуры - сомиты .

Вначале неспециализированная спинная эктодерма под влиянием индукционного воздействия со стороны хордомезодермы превращается в нервную пластинку. Вскоре ее боковые края приподнимаются, образуя нервные валики, края которых в дальнейшем смыкаются, формируется замкнутая нервная трубка с каналом внутри - невроцелем. За счет которой сформируется нервная система (см. рис. 13.8) .

Мезодерма, лежащая по бокам от хорды, подразделяется на дорсальную и вентральную области. Дорсальная часть сегментирована и представлена парными сомитами. Вентральная часть мезодермы называется боковой пластинкой. Сомиты соединены с боковой пластинкой промежуточной мезодермой в виде сегментированных ножек сомитов .

Под индукционным воздействием, исходящим от хорды и нервной трубки, вентромедиальные части сомитов (склеротомы) превращаются во вторичную мезенхиму. Из них в итоге образуются позвонки, ребра и лопатки. Дорсолатеральная часть сомитов с внутренней стороны образует миотомы, из которых формируются скелетные мышцы и конечности. Наружная дорсолатеральная часть сомитов образует дерматомы, которые идут на формирование внутреннего слоя кожи (дермы). Из области ножек сомитов формируются нефротом и гонотом, за счет которых образуются органы выделения и половые железы. В процессе эмбрионального развития очень рано обособляются первичные половые клетки - родоначальники половых клеток взрослого организма .

У млекопитающих и человека гониям обеспечивается повышенное получение питательных веществ. Первичные половые клетки перемещаются к месту окончательного расположения и входят в состав половых желез .

Следует помнить, что зачаток конкретного органа первоначально формируется из определенного зародышевого листка, но затем орган усложняется и в его формировании принимают участие два или три зародышевых листка .

13.3. ПРОВИЗОРНЫЕ ОРГАНЫ ЗАРОДЫШЕЙ

ПОЗВОНОЧНЫХ

В процессе эмбрионального развития у позвоночных формируется ряд зародышевых оболочек за счет листков ткани, вырастающих из самого эмбриона .

Желточный мешок - самая примитивная зародышевая оболочка, появляющийся впервые у рыб. Желточный мешок энтодермального происхождения представляет мембрану, пронизанную сетью кровенос­ ных сосудов, расположенную снизу под эмбрионом вокруг желтка, и служит для переноса питательных веществ из желтка к зародышу .

Он непосредственно связан с кишечной трубкой зародыша. Желточ­ ный мешок имеет большое значение у рептилий и птиц, яйца которых содержат много желтка. У млекопитающих желточный мешок образуется, но не играет большой роли. У млекопитающих нет запасов желтка. Сохранение желточного мешка может быть связано с вторичными его функциями. Эктодерма желточного мешка служит Рис. 13.6. Провизорные органы амниот на примере развития зародыша птицы (по В. Шимкевичу, 1922) .

местом образования первичных половых клеток. Желточный мешок млекопитающих заполнен жидкостью с высокой концентрацией аминокислот и глюкозы, что указывает на возможность обмена белков в желточном мешке. У приматов он быстро сморщивается и исчезает без остатка до родов .

У рептилий, птиц и млекопитающих в процессе эволюции развились еще специальные зародышевые оболочки, служащие для защиты и питания эмбриона - амнион, а также хорион и аллантоис, начало развития которых происходит на 7-8-ые сутки (рис. 13.6) .

Амнион (греч. amnion, amnis - река) развивается из внутреннего листка первоначальной складки тела, и представляет эктодермальный мешок, заключающий зародыша и заполненный амниотической жидкостью. Желточный мешок формируется за счет деления тонкого слоя клеток и его внезародыш евы х эктодерм альны х клеток .

П ространство, образующееся между эмбрионом и амнионом, называют амниотической полостью. Оно заполняется жидкостью, выделяемой эмбрионом и амнионом. Амниотическая жидкость предотвращает потерю эмбрионом воды, служит защитной подушкой и создает возможность эмбриону для некоторой подвижности .

Амнион имеет и мезодермальный слой из внезародышевой соматоплевры, дающей начало гладким мышечным волоскам, сокра­ щение которых вызывает пульсацию амниона. Медленные колебатель­ ные движения, сообщаемые зародышу, способствуют тому, что его растущие части не мешают друг другу .

Хорион (греч. chorion - послед) —наружная зародышевая оболоч­ ка, возникающая из эктодермы и соматоплевры. Он служит для обмена веществ между зародышем и окружающей средой. Хорион формиру­ ется из трофобласта. Трофобласт контактируя со слизистой матки, разрастается и разрушает ее. Образуется из наружного листка перво­ начальной складки тела. У рептилий и птиц хорион соприкасается с внутренней поверхностью скорлупы яйца, а у млекопитающих примыкает к стенкам матки. У человека и высших млекопитающих хорион у наружного конца пуповины образует пальцевидные выросты

- ворсинки, врастающие в ткань матки. Эти ворсинки вместе с тканями стенки матки, в которую погружены, образуют плаценту орган, при помощи которого эмбрион получает пищу, кислород и освобождается от углекислоты и продуктов диссимиляции. По мере развития плода плацента тоже растет, обеспечивая непрерывное взаимодействие организма матери и плода .

Аллантоис (греч. allantoeid.es —колбасовидный) представляет вырост пищеварительного тракта. Он растет между амнионом и хорионом. У рептилий и птиц аллантоис служит местом накопления азотистых отходов метаболизма. Аллантоис сливается с хорионом, образуя хорион-аллантоисную оболочку, богатую кровеносными сосудами, через которую эмбрион поглощает кислород, отдает углекислоту и выделяет продукты обмена .

У человека аллантоис невелик, от него идут кровеносные сосуды к плаценте, а желточный мешок не выполняет никакой роли. По мере роста эмбриона, желточного мешка и аллантоиса суживаются края амниотических складок, сближаются и образуют трубку - пупочный канатик (пуповина), которая, таким образом, содержит аллантоис, желточный мешок и крупные кровеносные сосуды. Через эти сосуды эмбрион получает питание от организма матери .

При сравнении образования, строения и функций провизорных органов млекопитающего с подобными органами других амниот отмечается интенсификация одних и ослабление других функций, а также расширение функций. Таким образом, в эволюции провизорных органов проявляются те же способы феногенетического преобразо­ вания органов, что и у постоянных органов животных .

13.4. ВНУТРИУТРОБНОЕ РАЗВИТИЕ ЧЕЛОВЕКА Эмбриональное развитие человека можно разделить на начальный период (1-я неделя развития), зародышевый период (2-8-я неделя развития) и плодный периоды, завершающийся актом рождения ребенка .

Дробление зиготы человека характеризуется рядом особенностей .

Борозда первого дробления проходит через полюса зиготы, причем один из бластомеров крупнее другого, что указывает на неравномер­ ность дробления. Бластомеры вступают в следующее деление асинхронно, поскольку борозда дробления проходит по меридиану, перпендикулярно к первой. В результате возникает стадия трех бластомеров. Благодаря асинхронному дроблению могут возникать стадии с нечетным числом бластомеров (5, 7, 9 и т.д.). В процессе дробления на 3 сутки образуется скопление бластомеров, называемое морулой. Одни из бластомеров (светлые) располагаются на периферии, другие (темные) находятся в центре. Из светлых бластомеров образуется окружающий зародыш трофобласт (греч. trophe - пища + бласт). Клетки трофобласта обладают способностью растворять ткани, благодаря чему зародыш внедряется в стенку матки. Далее клетки трофобласта отслаиваются от клеток зародыша и образуют полый пузырек. В результате дальнейшего дробления зародыш принимает форму диска, который располагается на внутренней поверхности трофобласта .

На 4-е сутки на стадии 58 бластомеров внутри морулы появляется жидкость. Бластомеры выдавливаются на периферию. Внутри образуется полость (бластоцель). Зародыш превращается в бласто­ цисту. В бластоцисте выделяют трофобласт (наружный слой клеток) и зародышевый узелок или эмбриобласт (внутренняя клеточная масса). Эмбриобласт оттесняется жидкостью к одному из полюсов бластоцисты. Позднее из трофобласта разовьется хорион, а из эмбриобласта - сам зародыш (рис. 13.7) .

Примерно на 6-7-е сутки после оплодотворения зародыш, свободно плававший в полости матки уже в течение 2-3-х суток, готов к погруже­ нию в слизистую оболочку (имплантации). Клетки трофобласта, вступив в контакт с материнскими тканями, быстро размножаются, разрушая при этом слизистую матки. За счет трофобласта образуют­ ся два слоя - внутренний (цитотрофобласт) и наружный (синцитиотрофобласт). Одновременно происходит уплощение зародышевого узелка (эмбриобласта) .

При гаструпяции одновременно с разделением трофобласта на два слоя происходит уплотнение зародышевого узелка. Последний Рис. 13.7.

Строение зародыша человека в период с 10-го до 20-го дня разви­ тия (а-г):

1- эктодерм а; 2 -энтодерм а; 3 - эк тодер м а троф областа; 4 -м езодерм а; 5 - клеточ­ ный троф област; 7 - ж елточны й меш ок; 8 - синцитий; 9 - сагитальны й троф област;

10 - цитотроф област; 11 - эн тод ер м а ж елточн ого мешка; 12 - висцеральная м езо­ дер м а; 13 - соматическая м езодер м а; 14 - внеэмбриональны й целом; 1 5 - м е з о ­ д ер м а хориона; 16 - ворсинки хори она; 17 - эктодерм а амниона; 18 - передняя кишка; 19 - зароды ш евы й диск; 20 - нож ка плода; 21 - аллантоис (п о К. Вилли, В .

Д етье, 1974) .

превращается в двухслойный зародышевый щиток, происходит гаструляция. Нижний слой щ итка (гипобласт или первичная эктодерма) полностью расходуется на образование внезародышевой энтодермы. Она, вместе с трофобластом, образует первичный желточный мешок млекопитающих. Эти процессы по времени приходятся на 9-е сутки. Верхний слой клеток (эпибласт) служит источником будущей эктодермы, мезодермы и вторичной энтодермы .

Рис. 13.8.

Закладка нервной трубки у эмбриона человека на последователь­ ных стадиях развития (а-г):

1 - нервная пластинка; 2 - нервный ж елобок; 3 - нервная складка; 4 - нервный гр ебе­ шок; 5 - зачаток нервного ганглия; 6 - нервная трубка (по К. Вилли, В. Детье, 1974) .

На 16-е сутки в эпибласте образуется первичная полоска, в головном конце которой образуются гензеновский узелок и первичная ямка .

Прехордальная пластинка находится на головном конце зародыша .

Ее клетки образуют зачаток хорды и мезодермы (хордомезодермальный отросток). Гензеновский узелок плавно смещается к хвостовому концу зародыша. Первичная полоска укорачивается, а зачаток хорды удлиняется .

К концу 3-й недели над зачатком хорды образуется нервная пластинка, в центре которой формируется прогиб в виде нервного желоба (рис. 13.8). По бокам прогиба возвышаются нервные валики .

Это начало нейруляции. За счет смыкания нервных валиков формируется нервная трубка, которая погружается под эктодерму и отделяется от нее. Полоска клеток, лежащая под нервной трубкой формирует хорду. По бокам от хорды и нервной трубки в средней части зародыша появляются сомиты (сегменты спинной мезодермы) .

К концу 4-й недели начинается формирование первичной кишки, закладка сердца и сосудистой сети желточного мешка. В возрасте около 31 дня зародыш достигает 7,5 мм в длину. К этому времени завершаются ранние стадии развития сердца. Хорошо видны зачатки рук, ног. Появляются три пары висцеральных дуг. В возрасте около 6 й 19 дней СЭ 25 дней

–  –  –

Рис. 13.9. Зародыш и плод человека на разных стадиях внутриутробного раз­ вития (по К. Вилли, В. Детье, 1974) .

недель размеры зароды ш а достигаю т 12 мм. Различаю тся 5 первичных отделов мозга, формируются тимус, паращитовидные железы, идет гистогенез пищ еварительного тракта и половая дифференцировка гонад. Между 6-й и 8-й неделями у зародыша намечаются черты лица, обособляется шея, голова становится круглой, возникают зачатки наружного уха и носа. Глаза смещаются с боковых поверхностей спереди и сближаются, появляются веки .

Четко оформляются все отделы конечностей, хорошо развиваются пальцы, особенно на руках. Хвост почти незаметен. В переднем отделе мозга начинается рост больших полушарий. К концу 8-й недели завершается дифференцировка гонад в мужские или женские и завершается зародышевый период развития. Практически все остальные структуры и системы органов дифференцированы .

Зародыш достигает 40 мм в длину, его масса составляет около 5 г (рис. 13.9) .

Развитие провизорных органов у человека также имеет свои особенности. Начало развития хориона и амниона приходится на 7-8е сутки. Хорион формируется из трофобласта. Синцитиотрофобласт, контактируя со слизистой матки, разрастается и разрушает ее. К концу 2-й недели образуются первичные ворсинки хориона за счет клеток цитотрофобласта. На 3-й неделе в первичные ворсинки врастает мезодермальная мезенхима, и формируются вторичные ворсинки. К концу 3-й недели появляются кровеносные сосуды. С этого момента ворсинки называются третичными, а область смыкания ворсинок хориона со слизистой матки получает название плаценты .

Амнион формируется за счет расхождения клеток эпибласта (внутренней клеточной массы). Полость амниона оказывается полностью выстланной эктодермальными клетками .

Желточный мешок формируется за счет отделения тонкого слоя клеток гипобласта и его внезародышевых энтодермальных клеток .

Образовавшийся первичный желточный мешок спадается и преобра­ зуется на 13-е сутки во вторичный желточный мешок .

Аллантоис формируется у зародыша человека в виде кармана вентральной стенки задней кишки. Мезодерма аллантоиса соединя­ ется с мезодермой хориона, внедряя в него кровеносные сосуды .

С 9-й недели начинается плодный период, он характеризуется ростом структур, дальнейшей дифференцировкой и началом функцио­ нирования. Плодный период завершается актом рождения .

–  –  –

Рис. 13.10. Схема взаимоотношений звеньев в цепи онтогенетических про­ цессов у многоклеточных (по Б.В. Конюхову, 1971, с изменениями) .

точные метаболические процессы, темпы размножения, миграцию клеток, структурные функции, активность целого ряда генов различных цепей онтогенетических процессов и т.д. На третьем эта­ пе поступает информация от указанных белков для формирования определенных тканей и органов .

В процессе оогенеза в будущей яйцеклетке происходит усиленный синтез рРНК, рибосом и тех иРНК, которые после оплодотворения понадобятся для начального периода развития эмбриона. В ооцитах земноводных и других животных интенсивность этого синтеза мо­ жет возрастать благодаря процессу амплификации (или умножения) генов рРНК. Этот процесс происходит следующим образом. При реп­ ликации генов рРНК часть из них выходит из хромосомы в ядерный сок, располагается вблизи ядерной мембраны и продолжает там ав­ тономно реплицироваться, причем число таких генов рРНК во мно­ гом раз превышает число генов рРНК, находящихся в ядрышковом организаторе хромосомы. Затем в сотнях или даже тысячах сфор­ мированных таким образом добавочных ядрышках происходит транс­ крипция, и огромное число молекул рРНК поступает из ядра в цитоп­ лазму и используется при образовании рибосом. Не исключено, что могут амплифицироваться и другие гены. У земноводных мейоз на­ долго приостанавливается в диплонеме, и в течение этого периода в ооците происходит усиленный синтез иРНК. Хромосомы при этом удлиняются, отчетливо видны хромомеры. От многих хромомер от­ ходит в стороны по паре больших петель, что придает хромосоме вид ершика для мытья посуды. Такие хромосомы получили название «ламповых щеток». На этих петлях происходит синтез иРНК. Мно­ гие иРНК могут длительно сохраняться, образуя в комплексе с бел­ ком частицы, и использоваться для трансляции лишь много времени спустя после того, как были синтезированы на ДНК. Запасы иРНК в яйце пополняются, кроме того, молекулами иРНК, проникающими в него из клеток яичника .

После оплодотворения начинается дробление зиготы, регулируе­ мое на первых порах исключительно информацией, содержащейся в яйце. Активный синтез белка идет за счет полученного из яйца запа­ са рибосом и иРНК. Таким образом, материнский и отцовский гено­ мы в этом периоде полностью репрессированы .

У иглокожих и земноводных на стадии дробления двух бластоме­ ров каждый из последних, если они будут изолированы друг от друга, может развиться в полноценный организм. Следовательно, на этой стадии они равнонаследственные или тотипотентны (омниопотентны). У тритона тотипотентность сохраняется до стадии 16 бласто­ меров, у кролика - до стадии 4 бластомеров. Тотипотентностъ (лат .

totus —весь, целый и patencia — сила) наблюдается и в бластомерах человека, что подтверждается случаями рождения двух, четырех и даже семи монозиготных близнецов .

Со стадии бластулы зародышевые клетки теряют тотипотентность. Начинается дифференцировка - формирование разнообразных структур и частей тела из относительно однородного материала зароды ш а. О днако, несм отря на утрату тотипотентн ости и дифференцировку, клетки полностью сохраняют генетическую информацию, что подтверждается опытами, проведенными в 1964гг. Д. Гердоном. Ученый пересаживал ядра из клеток кожи, кишечника головастика в яйцеклетки, лишенные ядер. Многие такие яйцеклетки развивались в нормальных головастиков. Этот же прием был использован при селекции овцы Долли в Англии. Если подобные опыты по клонированию будут перенесены на человека, появиться возможность получать копии генетически идентичных близнецов .

В эмбриогенезе лягушки синтез иРНК, прекратившийся в яйце, возобновляется только в середине стадии бластулы, где зародыш со­ стоит приблизительно из 1000 бластомеров, тРНК начинают синте­ зироваться в конце стадии бластулы, а рРНК и новые рибосомы впер­ вые образуются только на стадии гаструлы (рис. 13.11) .

В эмбриогенезе мыши синтез иРНК, тРНК и рРНК начинается рань­ ше, на стадии 2-4 бластомеров, но и тут первые стадии развития заро­ дыша протекают по плану, определяющемуся сначала исключительно, а затем преимущественно информацией, полученной от матери через цитоплазму яйца (рис. 13.11) .

На протяжении первых стадий эмбриогенеза, вплоть до поздней бластулы, реализуется, главным образом, та часть генетической ин­ формации, которая касается общих метаболических процессов, при­ сущих всем делящимся клеткам. Затем происходит постепенная деп­ рессия тканеспецифических генов, т.е. начинается дифференцировка клеток зародыша .

В ядрах дифференцированных клеток большинство генов находится в репрессированном состоянии, число же активно работающих структурных генов различно в различных тканях и органах. Это по­ зволяет считать, что в большинстве случаев их доля не превышает 10-20%, но в разное время она состоит из разных генов. Все струк­ турные гены эукариот можно условно разделить на три типа .

1. Гены, функционирующие во всех клетках организма. К ним при­ надлежат гены, кодирующие ферменты энергетического обмена, от­ ветственные за синтез важнейших макромолекул и образование обto w Синтез и Внесение Активация отцовского генома, Начало ю запасание отцовской начало синтеза мРНК (ранняя синтеза мРНК в яйце ДНК бластула) и тРНК (поздняя рРНК бластула) i Лягушка Эмбриогенез Оплодотворение ! » ! Дробление яф Бластула |и » | Гаструла |i Овогенез (развитие тканей и органов) ^ Активен в основном материнский геном __j Внесение в Обособление j__Начало и продолжен* синтеза белка и ДНК яйцо мРНК зародышевых клетками листков яичника

–  –  –

Рис. 13.11. Изменения активности генов в раннем эмбриогенезе (по Д. Гердону - для лягушки, по Б.В. Конюхову - для мыши, с изменениями) .

щих для всех клеток структур .

2. Гены, функционирующие только в тканях одного типа. Это гены, определяющие синтез миозина в мышцах, коллагена - во всех опор­ ных тканях и т.п .

3. Гены, необходимые для выполнения специализированными клет­ ками узких функций (синтез гемоглобина в эритроцитах, разных гор­ монов в эндокринных железах, трипсина, амилазы и других фермен­ тов в пищеварительном тракте, белка хрусталика, кератина волос и т.д.). При этом клетки, морфологически почти тождественные и фун­ кционально близкородственные, могут отличаться по активности от­ дельных генов. Например, свойства хряща в позвоночнике отлича­ ются от свойств хряща скелета пальцев .

13.6. ЭМБРИОНАЛЬНАЯ ИНДУКЦИЯ У животных на стадии гаструлы и позже обособляются стволовые клетки, разные популяции которых дают начало различным тканям и органам. Начиная с этого момента в ходе развития устанавливаются индукционные отношения между тканями и органами, т.е. влияние одной ткани на другую, направляющее характер ее развития. Феномен получил название эмбриональной индукции. Явление эмбриональной индукции было открыто Г. Шпеманом и Г. Мангольдом в 1924 г .

Первичным индуктором являются клетки верхней губы бластопора, вызывающие дифференцировку клеток спинной стороны эктодермы и образование нервной трубки, которая в свою очередь, индуцирует образование хорды с дорзальной части энтодермы, а х о р д а образование пищеварительной трубки из клеток вентральной части энтодермы (вторичные индукторы). Механизм индукции состоит в образовании в клетках ткани «индуктора» специфических веществ, которые мигрируют в соседнюю индуцируемую ткань, меняют путь ее развития. Природа индукторов пока неясна. В настоящее время считают, что эмбриональная индукция обусловлена выделением спе­ цифических химических веществ - индукторов, которые включают и выключают определенные блоки генов в близлежащих клетках .

13.7. КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ В ЭМБРИОГЕНЕЗЕ

Изучение развития животных привело к представлениям о так называемых «критических периодах» в развитии организмов. Под этим термином понимают периоды, когда зародыш наиболее чувствите­ лен к повреждающему действию разнообразных факторов, которые могут нарушить нормальное развитие, т.е. это периоды наименьшей устойчивости зародышей к факторам внешней среды. Организм в разные периоды своей жизни не одинаково чувствителен к поврежда­ ющим факторам. В один критический период зародыш более чув­ ствителен к температуре, в другой - к химическим агентам и т.д. В критические периоды у зародыша сильно меняется метаболизм, рез­ ко усиливается дыхание, падает темп роста. Различают критические периоды общие для всего организма и критические периоды в разви­ тии отдельных органов. Критические периоды совпадают с активной морфологической дифференцировкой, с переходом от одного периода развития к другому. У млекопитающих имплантация бластоцисты в стенку матки является критическим периодом - переходом к новым условиям питания и газообмена, требующих новых приспособлений .

Развитие плаценты и переход к плацентарному питанию и газообме­ ну представляет новый критический период .

Применительно к человеку П.Г. Светлов выделил следующие кри­ тические периоды: период имплантации (6-7 сутки после зачатия), период плацентации (конец 2 недели беременности) и перинатальный период (роды). С критическим периодом в организме новорожденно­ го связаны изменение условий сущ ествования и перестройка деятельности всех систем организма (характера кровообращения, дыхания, питания) .

Изучение критических периодов в эмбриогенезе показывает необходимость охраны материнского организма от вредных факторов, действие которых будет затрагивать не только организм матери, но и эмбриона или плода .

13.8. РОЛЬ ФАКТОРОВ СРЕДЫ В ЭМБРИОГЕНЕЗЕ Развитие зародыша протекает при непрерывном взаимодействии наследственных и внешних факторов. В процессе таких взаимоотно­ шений формируется фенотип, фактически отражающий результат реа­ лизации наследственной программы в конкретных условиях среды .

Несмотря на то, что внутриутробное развитие зародыша у млекопита­ ющих происходит в относительно постоянной среде в оптимальных условиях, влияние внешних неблагоприятных факторов в этом периоде вовсе не исключено, особенно при их возрастающем накоплении в окружающей среде в связи с техническим прогрессом. Установлено, что различные нарушения в обмене веществ, недостаток или избыток некоторых витаминов, инфекционные и эндокринные болезни беремен­ ной женщины способны вызвать тяжелые нарушения эмбрионального развития. При недостаточности функции какой-либо эндокринной железы у матери происходит нарушение функции соответствующей железы у эмбриона .

Избыток некоторых гормонов может стать причиной аномалии раз­ вития. Например, после введения кортизона самкам крыс на 12-й день беременности у всех зародышей сформировалась «волчья пасть» при отсутствии других дефектов развития. Следовательно, действие гормонов строго избирательно. Заболевание краснухой в начале бере­ менности не отражается на здоровье женщины, но может сказаться на развитии эмбриона: возникают пороки развития сердца, органов зрения, слуха, челюстно-лицевого аппарата .

Физиологическое состояние материнского организма оказывает существенное влияние на потомство, что обязательно должны учи­ тывать врачи женских консультаций .

В настоящее время человек во все периоды своей жизни подвер­ гается воздействию химических, физических, биологических и пси­ хологических факторов. Воздействие на организм матери во время беременности различных химических, физических и биологических агентов может привести к нарушению развития эмбриона и рожде­ нию урода или внутриутробной смерти плода. Тератогенным (грен, teratos - урод) действием могут обладать хинин, алкоголь, кофеин, различные токсические вещества, а также простейшие (малярийные плазмоиды, токсоплазма), вирусы (вирус краснухи). Тератогенным действием могут обладать некоторые лекарства (гормоны). В 50-х годах XX века в Германии, США применялся снотворный препарат для беременных женщин талидомид, оказавшийся тератогенным .

Применение талидомида явилось причиной уродства (отсутствие или недоразвитие скелета конечностей, лица и др.) нескольких тысяч но­ ворожденных. В настоящее время показано, что и ряд других фарма­ кологических препаратов способны вызвать уродства плода или его гибель. Мощным повреждающим тератогенным фактором являются рентгеновские лучи и другие ионизирующие излучения. Необходимо осторожно назначать беременным рентгеноскопические, рентгеногра­ фические или флюорографические исследования. Это касается также назначения лекарственных препаратов, физиотерапевтических процедур, особенно в ранние сроки беременности .

Большой вклад в развитие тератологии человека внесли белорус­ ские ученые, в частности, школа Ю.В. Гулькевича. Профессорами Г.И. Лазюком, В.П. Кулаженко, М.К. Недзьведем, Г.И. Кравцовой написано первое руководство для врачей по тератологии человека (1991), где дано описание врожденных пороков, их популяционная частота, удельный вес, а также генетический риск их проявления .

13.9. ЦЕЛОСТНОСТЬ ОНТОГЕНЕЗА. КОРРЕЛЯЦИИ В

ОНТОГЕНЕЗЕ

Организм развивается как целостная система в единстве с усло­ виями среды. В его развитии можно выделить ряд факторов, детер­ минирующих развитие .

Генетические факторы запрограммированы в ядре, и за счет их ре­ ализации из зиготы курицы всегда развивается курица, а из зиготы че­ ловека - человек независимо от факторов внешней среды. За счет нео­ днородности цитоплазмы в зиготе возникают различные виды клеток, благодаря чему начинается взаимодействие частей зародыша. От это­ го зависит первичная дифференцировка. Усложнение в строении и формировании частей тела достигается благодаря взаимодействию между клетками. Клетки зародыша способны реагировать на индуци­ рующее влияние других клеток образованием определенных структур (эмбриональная индукция). Эти потенции не могут реализоваться без влияния соседних клеток. Онтогенез на этом этапе развития направля­ ется взаимодействиями между частями организма, оказывающими вли­ яние на реализацию генотипа в различных частях зародыша .

Внешними для зародыша могут быть различные факторы физи­ ческой (изменение температуры, действие лучистой энергии), хими­ ческой (влияние лекарственных веществ) и биологической (влияние паразитических организмов и их метаболитов) природы. Даже крат­ ковременное их действие оказывает существенное влияние на фор­ мирование и развитие органов и целого организма .

Форма и функции органов и тканей развивающегося организма неразрывно взаимосвязаны, и морфологические явления имеют свою физиологическую основу. Организм не является мозаикой частей, органов или признаков. Развитие организма как единого целого обус­ ловливается сложная системой связей, т.е. корреляцией. И.И. Шмальгаузен ( 1884-1963) выделил три вида корреляций - геномные, морфо­ генетические и эргонтические или функциональные .

Геномные корреляции обеспечиваются целостностью генетичес­ кой конституции развивающегося организма. Они могут осуществ­ ляться непосредственно генами через биохимические процессы, со­ вершающиеся в клетках, в которых реализуется изменение. Меха­ низмами геномных корреляций являются генный баланс генотипа, сцепленное наследование генов, различные формы взаимодействия генов, а также множественное действие гена. Так, генные системы, регулирующие процессы пролиферации и гибели клеток на различных этапах органогенеза, обеспечивают разные пропорции тела у мужчины и женщины .

Морфогенетические корреляции — взаимозависимости между двумя и более морфологическими процессами. Они возникают меж­ ду органами, пространственно связанными между собой. Морфоге­ нетические корреляции основываются на феномене эмбриональной индукции (хордомезодерма и развитие нервной трубки из эктодермы, преобразование эктодермы в наружную часть роговицы под влияни­ ем хрусталика глаза) или на общности эмбриональных закладок органов. Так, у млекопитающих и человека из одного общего зачатка первой и второй пар жаберных дуг происходит формирование первич­ ных челюстей, подъязычной кости, части хрящей гортани, шиловид­ ного отростка черепа и трех слуховых косточек .

Эргонтические корреляции - корреляции между частями орга­ на, обусловленные функциональными зависимостями между ними .

Например, наличие корреляции между развитием нервных центров, нервов и периферических органов; корреляция между развитием мышц, нервов и кровеносных сосудов руки; корреляция между вторичными половыми признаками и развитием гонад .

Для разных этапов онтогенеза характерны различные типы корре­ ляций. В онтогенезе в результате процессов дифференциации возни­ кают новые соотношения, т.е. новые и новые корреляции. Это приво­ дит к дальнейшим дифференцировкам. Другими словами, движущие силы индивидуального развития создаются по мере дифференцировки зародыша в результате взаимодействия продуктов этой дифференцировки, в результате чего организм развивается на всех стадиях как согласованное единое целое .

ГЛАВА XIV. ПОСТНАТАЛЬНЫЙ ОНТОГЕНЕЗ .

СТАРЕНИЕ И СМЕРТЬ ОРГАНИЗМА

14.1. ПОСТНАТАЛЬНЫЙ ОНТОГЕНЕЗ, ЕГО ПЕРИОДЫ Постнатальное развитие — этап онтогенеза, начинающийся моментом выхода зародыша из яйцевых оболочек или рождения и заканчивающийся смертью организма. Постнатальный онтогенез делят на три периода: дорепродуктивный, репродуктивный и пост­ репродуктивный .

Дорепродуктивный период называют еще периодом роста и формообразования. Он характеризуется продолжением начавшего­ ся еще в эмбриональной жизни органогенеза и увеличения размеров тела. К началу этого периода все органы достигают той степени дифференцировки, при которой организм может существовать и раз­ виваться вне организма матери или вне яйцевых оболочек. С этого момента начинают функционировать пищеварительный тракт, органы дыхания и органы чувств. Нервная, кровеносная и выдели­ тельная системы начинают свои функции еще у зародыша. В течение дорепродуктивного периода окончательно складываются видовые и индивидуальные особенности организма, и особь достигает ха­ рактерны х разм еров. У человека дорепродуктивны й период называют ювенильным (лат. juvenilis - юный). Этот период в зависи­ мости от типа онтогенеза протекает по-разному при прямом и непря­ мом развитии .

При прямом развитии новорожденные отличаются от взрослых форм размерами, недоразвитием ряда органов и пропорциями тела .

Эти особенности отмечаются и у человека. У него недоразвит скелет, мышцы, центральная нервная система, внутренние органы .

При непрямом развитии личинка претерпевает превращение или метаморфоз. Метаморфоз встречается у кишечнополостных, плос­ ких, круглых червей, моллюсков, членистоногих, а из хордовых - у земноводных .

Репродуктивный период или период зрелости. Он характери­ зуется завершением формирования половой системы и началом раз­ множения. Продолжительность этого периода у некоторых видов (по­ денка, тутовый шелкопряд) длится несколько суток, у других - много лет (млекопитающие, человек) .

Пострепродуктивный период, или период старения, наступа­ ет после репродуктивного периода. Старость - закономерно и неиз­ бежно наступающий заключительный период онтогенеза. Наступле­ ние старости связано со старением организма. Эти понятия следует строго разграничивать. Старение является причиной наступления ста­ рости, т.е. старость является следствием процессов старения .

14.2. РОСТ ОРГАНИЗМА Для развития любого живого существа в онтогенезе характерно уве­ личение массы тела, т.е. наличие роста. Рост - количественный при­ знак, характеризующийся увеличением количества клеток и накопле­ нием массы внеклеточных образований, линейных размеров тела. Масса тела увеличивается до тех пор, пока скорость ассимиляции выше ско­ рости диссимиляции. По характеру роста все живые существа могут быть разделены на две группы: с определенным й неопределенным ростом. К первой группе относятся насекомые, птицы, млекопитаю­ щие; ко второй - моллюски, ракообразные, рыбы, земноводные, рептиРис. 14.1. Изменение формы и пропорций тела человека в онтогенезе (по Н.В. Glass, 1943) .

ЛИИ .

Рост выражается увеличением длины и массы тела. Самый ин­ тенсивный рост у человека наблюдается на первом году жизни, когда длина тела ребенка увеличивается на 23-25 см. На втором году жизни темп роста замедляется, но остается высоким (10-11 см), на третьем году - 8 см. В возрасте с 4 до 7 лет ежегодно ребенок вырастает на 5-7 см. С 11-12 лет у девочек и с 13-14 лет у мальчиков до 16-17 лет наблюдается последний всплеск роста (7-8 см в год). Отмечается соответствующая закономерность и в нарастании массы тела (рис .

14.1) .

14.3. ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ ВНЕШНЕЙ И ВНУТРЕННЕЙ

СРЕДЫ НА РОСТ ОРГАНИЗМА

На процесс роста у человека и животных влияют многие экзоген­ ные и эндогенные факторы. Для нормального развития организм нуж­ дается в полноценном питании. Пища должна включать необходимое по возрасту количество белков, жиров, углеводов, минеральных веществ. Роль света определяется его участием в синтезе в орга­ низме кальциферола (вит. Д2 и пигмента меланина в коже. Поэтому ) свет можно считать важным ф актором роста и развития. К экзогенным факторам, влияющим на рост и развитие организма, относятся также витамины, которые в зависимости от растворимости делятся на жирорастворимые (витамины А, Д, Е, К) и водораство­ римые (витамины С, Р, РР, группы В). Витамин А входит в состав зрительного пигмента родопсина и таким образом влияет на остроту зрения, а также на развитие эпителия кожи, конъюнктивы и рост организма. Витамин Д2регулирует обмен кальция и фосфора. Витамин К участвует в процессах свертывания крови, а витамин Е влияет на гаметогенез. Витамин С оказывает влияние на прочность сосудистых стенок и рост организма, витамин Р - н а резистентность и проницаемость капилляров; витамины и В6 - на нервную систему;

витамины В2 и РР - на нормальное развитие слизистых оболочек, конъюнктивы глаз, кожи; витамин В1 - на процессы кроветворения .

Из эндогенных факторов, влияющих на рост и развитие организ­ ма, большое значение придается гормонам .

Гипофиз является центральной эндокринной железой, гормоны которой управляют работой периферических эндокринных желез (щитовидной, надпочечников, островков Лангерганса поджелудочной железы, семенников, яичников). В гипофизе различают переднюю, среднюю и заднюю доли, которые продуцируют, кроме тропных (греч .

tropos - слово для достижения большей выразительности), собствен­ ные гормоны. К тройным гормонам передней доли гипофиза отно­ сятся тиреотропный гормон, регулирующий функцию щитовидной железы, адренокортикотропный - надпочечников, фолликулостимули­ рующий и лютенизирующий гормоны - гонад. Передняя доля гипо­ физа секретирует собственный соматотропный гормон (СТГ), кото­ рый влияет на синтез белка, что обеспечивает усиленное размноже­ ние клеток, увеличение линейных размеров и массы организма. Если у ребенка с детства наблюдается снижение продукции СТГ, то развивается гипофизарная карликовость (нанизм). При повышенной секреции СТГ, наоборот, отмечается гигантизм. Если секреция СТГ усиливается у взрослого человека, то развивается акромегалия (греч .

асгоп - конечность, megas - большой) - разрастание костей кисти, стопы и лица. Средняя доля гипофиза продуцирует меланотропин, который регулирует синтез меланина в клетках кожи. Задняя доля гипофиза продуцирует 2 гормона. Вазопрессин обеспечивает регуля­ цию диуреза и кровяного давления; окситоцин стимулирует сокраще­ ние гладких мышц матки .

Гормоны щитовидной железы (тироксин, 3-йодтиронин) усилива­ ют окислительные процессы, идущие в митохондриях. При недоста­ точности функции щитовидной железы у ребенка развивается забо­ левание кретинизм, характеризующееся психической отсталостью, задержкой роста и полового развития, нарушением пропорций тела, поскольку трубчатые кости развиваются короткими и толстыми. Ги­ перфункция щитовидной железы, развивающаяся у взрослого чело­ века, приводит к заболеванию - гипертиреотоксикозу, характеризую­ щемуся повышенным обменом веществ, пучеглазием, лабильностью нервной системы и другими признаками .

Паращитовидные железы продуцируют паратгормон, оказываю­ щий влияние на метаболизм кальция и фосфора и их выведение из организма человека. Избыток паратгормона в организме приводит к разрушению костной ткани, возможны спонтанные переломы, а его недостаток - к понижению содержания кальция в крови, тетании, задержке развития зубов .

Кора надпочечников продуцирует альдостерон, кортикостерон и глюкокортикоиды, которые регулируют диурез, кровяное давление, минеральный и углеводный обмены. Мозговое вещество секретирует адреналин и норадреналин, которые обеспечивают регуляцию со­ судистого тонуса .

Островки Лангерганса поджелудочной железы секретируют ин­ сулин и его антагонист глюкагон, обеспечивающие регуляцию угле­ водного обмена .

Клетки Лейдига семенников продуцируют тестостерон, благода­ ря которому обеспечивается регуляция сперматогенеза и формиро­ вание вторичных половых признаков. Тека-клетки яичников секрети­ руют эстрол, эстрадиол и прогестерон, которые обеспечивают оогенез, овуляцию и формирование вторичных половых признаков .

Среди факторов, оказывающих вредное влияние на организма че­ ловека, следует отметить алкоголь и наркотики. Этиловый спирт лег­ ко проникает от матери через плаценту к плоду и быстро распростра­ няется по его организму. Содержание в крови плода алкоголя и про­ дуктов его метаболизма может составить 70-80% от количества ал­ коголя в крови беременной женщины. В ряде случаев беременность у женщин, употребляющих алкоголь, заканчивается самопроизволь­ ным абортом, рождением мертвого ребенка или его смертью вскоре после рождения. Описан комплекс специфических поражений, возни­ кающих у плода на основе алкогольной интоксикации. Он получил название фетального синдрома плода или алкогольной эмбриопатии .

Легкая степень алкогольной эмбриопатии характеризуется преиму­ щественно отставанием ребенка в физическом развитии и микроце­ фалией с недоразвитием мозга и умственной отсталостью. При сред­ ней и тяжелой стадиях алкогольной эмбриопатии присоединяются многочисленные физические дефекты и уродства, а также разнооб­ разная психическая патология. Алкоголь является причиной преж­ девременного старения и сокращения продолжительности жизни че­ ловека .

Вредное влияние на рост и развитие человека оказывают нарко­ тики. Употребление наркотиков ведет к преждевременному старению и преждевременной смерти человека. Особенно опасно употребление наркотиков в юношеском возрасте, в момент становления репродук­ тивного периодов онтогенеза человека. Человек может стать нарко­ маном в течение 1-2 лет, а иногда - и после одного-двух приемов наркотика .

14.4. АКСЕЛЕРАЦИЯ За последние 100-150 лет наблюдается ускорение развития и фи­ зиологического созревания детей и подростков, которое получило название акселерация (лат. acceleratio - ускорение). Акселерация на­ блюдается уже на стадии внутриутробного развития. В постнаталь­ ном периоде рост у девушек прекращается к 16-17 годам, а у юно­ шей - к 18-19 годам. У взрослых людей рост оказывается увеличен­ ным по сравнению с предыдущими поколениями, в основном, за счет его ускорения в пубертатном периоде. Существует много гипотез о причинах акселерации (изменение магнитного поля Земли, теория гетерозиса или миграции людей, улучшение питания, урбанизация и др.). Скорее всего, процесс акселерации является результатом дей­ ствия многих факторов. У акселерированного подрастающего поколения темпы роста окружности груди и поперечных размеров тела отстают от длины тела. Медленнее увеличиваются размеры сердца, мышц и некоторых других органов и тканей. Такая временная дисгарм ония свойственна организм у подростков. В связи с акселерацией она несколько углубляется. Это должны иметь ввиду врачи, педагоги, спортивные тренеры. При внешнем физическом развитии может наблюдаться отставание в формировании тех или иных органов, систем, функций. Так, у 16-18-летних рожениц, не говоря уже о 14-15-летних, отмечен высокий процент различных осложнений беременности и пороков развития плода. Следствия акселерации вторгаются в повседневную жизнь на каждом шагу. Например, увеличение длины тела необходимо учитывать при проектировании высоты потолков в помещениях, мебели, расположения пультов управления и т.д .

Проблема акселерации может быть решена в результате совмес­ тных усилий специалистов различных областей знаний, кропотливого анализа множества факторов .

14.5. КОНСТИТУЦИЯ ЧЕЛОВЕКА К особенностям характеристики роста организма, его телосложе­ ния, характера поведения применяется понятие «конституция» (лат .

constitutio - состояние, сложение, свойство). Применительно к чело­ веку конституцию можно определить как единство морфофункционапъной организации индивидуум а, от раж аю щ ееся в особенностях его реактивности (нормы реакции) и резистент­ ности, и сформировавшееся в итоге реализации генетической програм мы развит ия при участ ии средовы х и социальны х факторов .

М.В. Черноруцкий в 1927 г. предложил выделять астенический, нормостенический и гиперстенический типы телосложения. У асте­ ников отмечается низкое положение диафрагмы, сердце удлиненно­ капельной формы, удлиненные легкие, артериальное давление имеет тенденцию к понижению, обмен веществ несколько повышен. У ги­ перстеников диафрагма расположена высоко, объемистый желудок и длинный кишечник. Сердце относительно большое, артериальное давление имеет тенденцию к повышению, преобладают процессы ас­ симиляции, наблюдается склонность к ожирению. Нормостеник — умеренно упитанный, пропорционально развитый тип (рис. 14.2) .

В 30-х годах XX века немецкий врач-психиатр Э. Кречмер выделил три морфологических типа: лептосомный, пикнический и атлетический .

Для лептосомного типа характерно незначительное развитие в ширину, все диаметры и периметры тела ниже средних, плечи узкие, руки худые, грудная клетка длинная, узкая. Люди пикнического типа

Рис. 14.2. Типы телосложения:

1 - астенический; 2 - нормостенический; 3 - гиперстенический (по М.В.Ч ерноруцкому, 1927) .

характеризуются большими размерами внутренних полостей головы, груди, живота, т.е. относительным превалированием периметров и диаметров. Пикник имеет плотную фигуру, короткую массивную шею, относительно короткие конечности. Этот тип формируется в зрелом возрасте, после 30 лет. У людей атлетического типа наблюдается массивный грубый скелет, хорошее развитие мышц, плечи широкие, таз относительно узкий, большие стопы и кисти. Э. Кречмер на больных показал различие в проявлении эмоциональной сферы в зависимости от типа телосложения .

У. Шелдон в 1940 г. в основу классификации положил теорию о развитии всех систем организма из трех зародышевых листков. Он выделял эктоморфный, мезоморфный и эндоморфный типы консти­ туции, для характеристики которых ввел оценку баллами каждого тканевого компонента (от 1 до 7). Балл 1 соответствует наименьшей выраженности компонента, балл 7 —максимальной выраженности .

Крайний эктоморфный вариант (1-1-7) соответствует описанию ас­ тенического типа. Крайний мезоморфный вариант (1-7-1) соответ­ ствует описанию мышечного типа. Крайний эндоморфный вариант (7-1-1) характеризуется округло-шарообразными формами, тенден­ цией к ожирению, преобладанием передне-задних размеров тела над поперечными .

В работе У. Шелдона получила свое дальнейшее развитие выдви­ нутая Э. Кречмером идея о связи телосложения и темперамента. Эк­ томорфному компоненту характерна эмоциональная сдержанность, скрытность, большая устойчивость к действию алкоголя. У мезо­ морфов типична уверенность в движениях и осанке, экстраверсия .

Алкоголь может приводить их к агрессивным проявлениям. Для эн­ доморфов характерна расслабленность осанки, легкость в общении и выражении чувств, плавные смены настроения, тяга к людям в тяжелые периоды жизни. Почти во всех этих схемах, наряду с основными тенденциями телосложения, отражены и дополнительные признаки (особенности головы, шеи, конечностей, оволосения и т.д.) .

Уже у самых истоков возникновения концепция конституции раз­ вивалась в тесной связи с учением о «предрасположенности» орга­ низма к определенным заболеваниям. Многие исследователи конста­ тировали большую частоту шизофрении при высоком развитии экто­ морфного компонента, а маниакльно-депрессивного психоза - при повышенных значениях компонентов эндо- и мезоморфии. Полага­ ют, что и характер симптомов при неврозах также связан с телосло­ жением .

Неоднократно отмечалась тенденция лептосомов к повышенной частоте заболеваемости туберкулезом. Для них характерна повы­ шенная возбудимость и реактивность, повышенная частота неврозов, вегетативной дистонии, гипотонии, гастрита, язв желудка и двенад­ цатиперстной кишки .

С мезоморфией обычно связывают предрасположенность к забо­ леваниям сердечно-сосудистой системы (склероз коронарных арте­ рий, инфаркты). В этиологии инфарктов чаще наблюдается избыточ­ ный относительно роста вес. У детей мезоморфного типа также мо­ жет наблюдаться повышенная частота функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы .

У лиц пикноморфного типа (эндоморфы, гиперстеники) наблюда­ ется повышенная склонность к некоторым эндокринным болезням, болезням обмена веществ, а также гипертонии и атеросклерозу .

Вместе с тем, указанные тенденции обнаруживаются далеко не всегда. В то же время не подлежит сомнению, что у современного человека физическое и психическое здоровье в значительной мере обусловлено социально средой. Конституция основательно нивелиру­ ет возможное влияние естественного отбора в пределах вида Homo sapiens .

14.6. СТАРЕНИЕ ОРГАНИЗМА. РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИХ И

СОЦИАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В СТАРЕНИИ

Изучение закономерностей старения организмов составляет предмет особой биологической дисциплины — геронтологии (греч .

geron - старик, logos - наука). Не будучи специалистом-геронтологом можно по внешнему виду человека отличить юношу от старика, определить с точностью 5-10 лет возраст человека. Глубокие морщи­ ны, дряблая кожа, опущенные уголки рта, убеленные сединой виски характерные внешние признаки возраста. Вместе с тем, если провести специальные исследования, то оказывается, что разница в таких показателях, как артериальное давление, частота ритма сердечных сокращений, электрокардиограмма, электроэнцефалограмма, уровень сахара крови, данные анализа желудочного сока будет минимальной .

Получается парадокс, над которым задумывался еще Демокрит (ок .

470 или 460 г. до н.э. - умер в глубокой старости), который писал:

«Старость есть повреждение всего тела при полной неповрежденности всех его частей». Это кажущееся противоречие имеет глубокий биологический смы сл. При старении, благодаря процессам регулирования, возникают приспособительные механизмы. Они про­ тиводействуют угасанию обмена и функций, содействуют их сохра­ нению или противостоят резкому изменению. Вот почему на опреде­ ленном этапе старения, несмотря на некоторые очевидные структур­ ные изменения, может сохраняться еще оптимальный уровень дея­ тельности ряда систем. Ст арение — неизбеж но и закономерно нарастающий во времени, развивающийся задолго до старости многозвеньевой биологический процесс, неизбежно ведущий к со­ кращ ению приспособит ельны х возм ож ност ей организм а, увеличению вероятности смерти. Старение —результат ограниче­ ния механизмов саморегуляции, снижения их потенциальных возможностей при первичных изменениях в регуляции генетического аппарата .

Предпринимаются попытки определить возраст наступления ста­ рости. В соответствии с классификацией, принятой в наши дни, пожи­ лыми называют людей в возрасте 60-74 лет, старыми —свыше 75 лет, долгожителями - свыше 90 лет. Это разделение условно, можно состариться в 50 лет, а можно и в 70 лет отличаться завидным здоро­ вьем и работоспособностью. Начав движение в относительно одина­ ковом темпе, люди приходят к финишу в разное время. Еще в про­ шлом столетии С.П. Боткин, И.И. Мечников и другие исследователи высказывались о существовании физиологического и преждевремен­ ного старения. Абсурдно рассматривать любое ухудшение здоровья как преждевременное старение. Очевидно, преждевременное старе­ ние обусловливают те факторы, которые наиболее глубоко и длительно изменяют ход и течение фундаментальных обменных процессов в клетке, связанных с основными и наиболее важными ее структура­ ми. В чисто теоретическом плане преждевременное старение следо­ вало бы определять как степень несоответствия генетической про­ граммы развития индивидуума с ее конкретной реализацией .

Изучение долгожителей дает некоторое представление о естествен­ ной продолжительности жизни человека. Человечество разделено на два пола. Это результат специализации по двум основным формам естественного отбора - стабилизирующего (консервативная подсисте­ ма) и движущего (оперативная подсистема). Роль консервативной подсистемы, согласно гипотезе В. Геодакяна (1982), выполняет женский пол, а оперативную функцию несет «авангард» популяции мужской пол. Известно, что эмбриональный период у мальчиков длится на 3-4 недели дольше, чем у девочек. После рождения девочки раньше начинают ходить, разговаривать. С началом репродуктивного периода девушки опережают юношей на 2 года. Репродуктивный период у женщин длится 30-40 лет (окончание к 45-55 годам). У мужчин он на 10-15 лет длиннее и заканчивается в 60-70 лет. Итак, первых три периода жизни у мужчин более длительны, чем у женщин .

Казалось бы, и пострепродуктивный период у мужчин должен быть более длинным. Однако статистика говорит об обратном. По всему земному шару продолжительность жизни у женщин, в среднем, на 3,6 года больше. Особенно эта разница велика в развитых странах. Так женщины живут дольше мужчин в Финляндии - на 9,1, во Франции на 8, в США - на 7,8 лет. Создается странное несоответствие: стареют раньш е женщ ины, а ум ираю т мужчины. С огласно данны м В. Геодакяна, неблагоприятные факторы среды влияют на среднюю продолжительность жизни мужчин больше, чем на долголетие женщин. Гипотеза В. Геодакяна объясняет, почему «чемпионами»

среди долгожителей чаще бывают мужчины (по статистике, в Закавказье из 15 долгожителей в возрасте свыше 100 лет 14 мужчин) .

Именно среди мужчин особенно велик разброс (дисперсия) по какомулибо признаку. Долгожители —это и есть результат сильного откло­ нения от нормы по признаку «продолжительности жизни» .

Многочисленные примеры показывают, что физиологическая ста­ рость связана с активной деятельностью, которая поддерживает вы­ сокий жизненный тонус старика. Примеры долгожителей показывают, что физиологическую старость нельзя считать неизбежно тяжелым и обременительным периодом жизни .

Известно, что до глубокой старости доживают немногие. Во все времена войны и эпидемии уносили жизнь многих молодых людей .

От непосильного труда организм человека быстро изнашивается, и рано наступает старость и смерть. Статистические данные показыва­ ют, что в среднем продолжительность жизни человека в Европе в начале XVIII века составляла 25 лет, в конце XIX века - 38 лет, т.е .

фактическая продолжительность жизни людей может быть гораздо ниже естественной .

Таким образом, по отношению к человеку биологические факто­ ры отступают на второй план, а ведущее значение приобретают со­ циальные условия. Средняя статистическая продолжительность жизни в России за годы советской власти увеличилась более, чем в два раза. Так, в 1913 г. она составляла 32 года, в 1927 г. - 44 года, в 1956 г. - 64 года и в 1964 г. - 70 лет. Это увеличение было связано с изменением социальных факторов быта и труда, с развитием здраво­ охранения и введением бесплатного медицинского обслуживания населения .

Медицинское обеспечение населения является мощным фактором социальной защиты жизни человека в процессе старения. Гериат­ рия (греч. geron —старик и iatreia - лечение) —специальное научное направление по оказанию врачебной помощи при старении. Это раздел клинической медицины, изучающий особенности заболеваний у людей пожилого и старческого возраста и разрабатывающий методы их лечения и профилактики .

14.6.1. ГИПОТЕЗЫ СТАРЕНИЯ Для объяснения процессов старения к настоящему времени выд­ винуто около 500 различных гипотез, большинство из которых пред­ ставляет только исторический интерес. Геронтология сегодняшнего дня стремится раскрыть первичные изменения и все последующие цепи причинно-следственных связей, ведущих к глубоким нарушени­ ям деятельности организма .

Удаление гонад у человека, как свидетельствуют многочислен­ ные примеры кастрации, не приводит к увеличению его продолжи­ тельности жизни. Попытки Ш. Броун-Секара (1817-1894), Е. Штейнаха (1861-1944) и других ученых достигнуть омоложения введением эк­ страктов половых желез, путем пересадки гонад или перевязки их протоков окончились неудачно .

И.И. Мечников считал, что продолжительность жизни зависит от соблюдения ряда условий, которые он объединил в учение о нормаль­ ной жизни и назвал ортобиозом (греч. orthos —правильный + bios — жизнь). Концепция ортобиоза предполагала соблюдение правил ги­ гиены, трудолюбивой умеренной жизни, рационального питания, в том числе употреблять в пищу кисломолочные продукты для создания неблагоприятной среды для гнилостных бактерий. Эта теория, как и многие другие, касалась лишь одной из причин старения .

Большинство исследователей согласны с тем, что первичные меха­ низмы старения связаны со сдвигами в генетическом аппарате, с нару­ шением биосинтеза белка. Многие современные теории предполагают, что старение - следствие первично возникающих изменений в генети­ ческом аппарате клеток. В онтогенезе происходят количественные и ка­ чественные изменения нуклеопрогеидных комплексов, которые приво­ дят к изменению интенсивности их самообновления и снижают актив­ ность белковосинтезирующих систем. В старости увеличивается содер­ жание гистонов, их связи с ДНК становятся более прочными, а содер­ жание негистоновых белков уменьшается (Бердышев Г.Д., 1972). Су­ щественное значение в повреждении генетического аппарата придается свободным радикалам (химические частицы, имеющие неспаренный электрон на внешней орбите). Такие радикалы, как -Н, -ОН, -ООН, являются чрезвычайно реакционноспособными, и могут повреждать мо­ лекулу ДНК и мембраны клетки .

Ряд исследователей связывают начальные изменения старения организма с изменениями биологических свойств макромолекул; РНК, ДНК, белков хроматина, ферментов. К рассматриваемому направле­ нию относятся гипотезы, усматривающие первооснову старения в на­ растающем с возрастом износе структур в диапазоне от макромоле­ кул до организма в целом, приводящем к состоянию не совместимо­ му с жизнью. Гипотеза износа структур включает в себя генетичес­ кую предрасположенность, условия и образ жизни, от которых зави­ сит скорость старения .

Согласно генетическим или программным гипотезам старение находится под прямым генетическим контролем, который осуществ­ ляется с помощью специальных генов. Он связан с наличием специ­ альных генетических программ .

Некоторые программные гипотезы основаны на допущении, что в организме функционируют биологические часы, в соответствии с ко­ торыми происходят возрастные изменения. Роль «часов» приписы­ вают вилочковой железе, прекращающей функционирование при переходе организма в зрелый возраст .

Большую роль в последние годы относят гипотезе существования теломераз - особых ферментов укорачивающих длину специфических участков хромосом (теломер). Активность теломераз и уокрачение теломер приводит к старению организма .

Единой теории старения пока не создано, но можно допустить, что многие элементы частных теорий войдут в будущую синтетическую теорию старения. Интенсивность процессов старения обусловлена не только биологическими факторами, но и социальными, от которых во многом зависит продолжительность жизни человека и темпы его старения .

14.6.2 СМЕРТЬ ОРГАНИЗМА. ЭВТАНАЗИЯ Завершающим этапом жизни организма является отрицание жизни, или смерть индивидуума. Смерть - закономерное явление .

Она подготавливается всем ходом онтогенеза. Смерть всегда находит свое выражение в форме той или иной случайности. Смерть человека даже в глубокой старости наступает в результате разных причин. Слу­ чайные причины могут вызвать преждевременную смерть в любом периоде онтогенеза. У многоклеточных смерть всегда проявляется в одной форме. Упорядоченный обмен сменяется беспорядочным, тело становится трупом, который разлагается под влиянием микро­ организмов .

У одноклеточных организмов встречаются две формы заверше­ ния онтогенеза: смерть от случайных причин с образованием трупа и естественное завершение онтогенеза делением. Так как после деле­ ния не остается трупа, предпринимались попытки утверждать (Вейсман А., 1895), что простейшие потенциально бессмертны. Представ­ ление о бессмертности заимствовано от религиозно-мистических представлений о бессмертной душе. Согласно религиозным взгля­ дам, смерть - мгновенный акт, вызванный отделением души от тела .

Биология полностью опровергла это представление, доказав, что смерть это медленно и последовательно совершающийся процесс .

После смерти организма как целого, его части продолжают некото­ рое время жить и погибают в известной последовательности (клетки коры мозга - клетки печени - сердце - периферические органы) .

Современная наука позволила уточнить понятие «смерть». Рус­ ский ученый В.А. Неговский предложил различать клиническую и биологическую смерть. Клиническая смерть характеризуется пре­ кращ ением сокращ ений сердца, от сут ст вием ды хания и реф лект орны х реакций. Это первый и еще обратимый этап умирания. В момент клинической смерти все органы и ткани остаются живыми, их метаболизм остается упорядоченным. Ее продолжительность 3-5 минут. Биологическая смерть — процесс необратимый, который начинается с момента гибели клеток коры головного мозга и последующей гибели клеток всех тканей и органов. Биологическая смерть характеризуется неупорядочен­ ными химическими реакциями в клетках, автолизом и разлож е­ нием тканей .

В состоянии клинической смерти можно добиться восстановле­ ния жизнедеятельности организма. В настоящее время методы ожив­ ления организма человека успешно используются в клинике (реани­ мация), для чего созданы специальные отделения интенсивной тера­ пии .

С понятием «смерть» тесно связано понятие «эвтаназия» (греч .

ей —хорошо, thanatos — смерть) - добровольный уход из жизни с помощью или при участии врача. Эвтаназия по сути противоречит заповеди врача, который принимая клятву Гиппократа (ок. 460 - ок .

370 г.г. до н.э.), клянется лечить больного до последнего момента его жизни. По форме эта мысль справедлива. Однако, мы не в праве иг­ норировать тот факт, что борьба за жизнь пациента справедлива до тех пор, пока есть надежды, что его спасение возможно. С момента, когда надежда утрачена полностью, со всей остротой встает вопрос о милосердии в его высшем проявлении. В этом случае им будет только эвтаназия. Согласно представлениям проф. С. Донецкого (1992) эвтаназия может осуществляться в двух вариантах: пассивном и активном. Пассивная эвтаназия означает прекращение лечения больного или отключение его от поддерживающей жизнь аппаратуры .

Акт ивная эвт аназия связана с введением пациенту средств, прекращающих его жизнь при условии создания ему максимального физического или психологического комфорта. На сегодня единствен­ ная страна, в которой используется эвтаназия - это Нидерланды, где парламент в 2001 г. одобрил законопроект о полной ее легализации. У нас вопросы эвтаназии только начинают обсуждаться в теоретическом аспекте .

ГЛАВА XV. ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ГОМЕОСТАЗ

15.1. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ГОМЕОСТАЗА Организм как открытая живая система существует благодаря со­ хранению своей целостности. Сохранение целостности индивиду­ альны х ст рукт урны х свойст в организма являет ся одним из наиболее общих биологических законов (Медавар П., 1957; Вернет Ф.М., 1964). Этот закон обеспечивается в вертикальном ряду поколений механизмами воспроизведения, а на протяжении жизни индивидуума —механизмами гомеостаза. Термин «гомеостаз» был введен в 1929 г. В. Кэнноном. Гомеостаз (ис) (греч. homoios подобный, одинаковый и stasis — состояние) — относительное динамическое постоянство состава и свойств внутренней среды и устойчивости основных физиологических функций организма .

Явление гомеостаза представляет собой эволюционно выработав­ шееся наследственно-закрепленное адаптационное свойство организма к обычным условиям окружающей среды. Однако эти условия могут кратковременно или длительно выходить за пределы «нормы». В таких случаях явления адаптации характеризуются не только восстановлением обычных свойств внутренней среды, но и кратковременным изменением функции (например, учащение ритма сердечной деятельности и увеличение частоты дыхательных движе­ ний при усиленной мышечной деятельности). Реакции гомеостаза могут быть направлены на поддерж ание известны х уровней стационарного состояния, на устранение или ограничение действия вредоносных факторов, на выработку или сохранение оптимальных форм взаимодействия организма и среды в изменившихся условиях его существования. Все эти процессы и определяют адаптацию .

Поэтому понятие гомеостаза означает не только известное посто­ янство различных физиологических констант организма, но и включает процессы адаптации и координации физиологических процессов, обеспечивающих единство организма не только в норме, но и при изменившихся условиях его существования .

Основные компоненты гомеостаза были определены Клод Берна­ ром (1813-1878), В. Кэнноном (1871-1945) и дополнены новейшими данными.

Их можно разделить на три группы:

A. Вещества, обеспечивающие клеточные потребности (белки, жиры, углеводы, хлорид натрия, кальций и другие неорганические вещества, кислород, гормоны) .

Б. Окружающие факторы, влияющие на клеточную активность (осмотическое давление, температура, концентрация водородных ионов) .

B. Механизмы, обеспечивающие структурное и функциональное единство (наследственность, регенерация, иммунобиологическая ре­ активность) .

Принцип регулирования оказался настолько широко распростра­ ненным, что при изучении его возникла специальная наука об общих закономерностях процессов управления и регулирования, названная Н. Винером (1894-1964) кибернетикой. По А.И. Бергу (1893-1979) слово кибернетика древнегреческого происхождения: «хипернаутес» командир корабля, «хипераутека» - искусство управления кораблем, от него искаженное —«кибернетика». Кибернетика — наука о целе­ направленном и оптимальном управлении сложными процессами, про­ исходящими в живой природе, в человеческом обществе или в промышленности. Пользуясь терминологией кибернетики, можно сказать, что живой организм представляет собой сложную управляе

–  –  –

мую систему, в которой постоянно происходит взаимодействие мно­ жества переменных внешней и внутренней среды. Общим для всех систем является наличие определенных входных переменных, которые преобразуются в ней в соответствии с ее функциями в выходные пе­ ременные. Зависимость выходных переменных от входных опреде­ ляется законом поведения системы .

В биологии входные переменные характеризуются понятиями:

причина, стимул, раздражитель, а выходные - следствие, эффект, от­ вет, реакция и т.д. В процессах саморегуляции решающую роль игра­ ет обратная связь, т.е. влияние выходного сигнала на управляющую часть системы. Различают отрицательную (-) и положительную (+) обратную связь. Отрицательная обратная связь уменьшает влияние входного воздействия на величину выходного сигнала. Положитель­ ная обратная связь, наоборот, увеличивает действие входного сигна­ ла. Отрицательная обратная связь способствует восстановлению ис­ ходного уровня, тогда как положительная связь чаще всего уводит систему все дальше от исходного состояния. Однако положительные связи могут быть основой саморегулирования. Все виды саморегу­ ляции действуют по одному принципу: самоотклонение от основного уровня служит стимулом для включения механизмов, коррегирующих нарушение. Этот принцип впервые был описан П.К. Анохиным в 1935 г. под названием ‘Эффекта обратной афферентации”, который служит для осуществления приспособительных реакций .

Выделяют следующие уровни механизмов гомеостаза: генные, клеточные и системные .

15.2. ГЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГОМЕОСТАЗА .

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КАК ПРОЯВЛЕНИЕ ГЕННОГО

КОНТРОЛЯ ГОМЕОСТАЗА

Уже на уровне первичных генных продуктов существует прямая связь: «один структурный ген - одна полипептидная цепь». Генные механизмы регуляции выражаются в том, что все процессы гомеос­ таза генетически детерминированы. В частности, это процессы мат­ ричного синтеза, репарации генетического материала, экспрессии и репрессии генов, сохранения диплоидного состояния соматических клеток у эукариот, генного контроля синтеза антигенов групп крови по системам ABO, Daffi, Luteran, MN, Rh-фактору, тканевой совмес­ тимости и др .

С генетической точки зрения можно различать элементарные и системные проявления гомеостаза. Примером элементарных прояв­ лений гомеостаза может служить гистонесовместимость тканей и органов, определяющая возможность проведения пересадки тканей или органов. Трансплантация (позднелат. transplantatio - пересажи­ вание) - пересадка или приживление органов и тканей. Пересажива­ емый участок называется трансплантатом. Организм, дающий ткань или орган для пересадки, называют донором. Организм, которому пе­ ресаживается трансплантат, называют реципиентом. Различают аутотрансплантацию, сингенную трансплантацию, аллотранспланта­ цию (гомотрансплантацию) и ксенотрансплантацию (гетеротрансп­ лантацию). При аутотрансплантации (греч. autos - сам) донор и ре­ ципиент является одним и тем же организмом. Сингенная (греч. syn вместе + genos - род) трансплантация проводится у однояйцевых близнецов. При аллотрансплантации (греч. alios - другой) донор и реципиент различные особи одного и того же вида. Успешная аллот­ рансплантация у человека возможна при подборе донора и реципиен­ та с учетом генов тканевой совместимости. При ксенотрансплантации (греч. xenos - чужой) донор и реципиент - организмы различных видов .

Успех трансплантации зависит от трансплантационного иммуни­ тета, который определяют иммунологические реакции (тканевая не­ совместимость при гомо- и гетеротрансплантации). Трансплантаци­ онный иммунитет определяется генетической конституцией донора и реципиента. Гены, ответственные за синтез антигенов, обуслов­ ливающих реакцию на пересаженную ткань, называют генами тканевой несовместимости. Изучение генетики антигенов гисто­ совместимости человека имеет большую научно-практическую зна­ чимость, т.к. позволяет вести подбор совместимы х донора и реципиента при пересадке органов и тканей и решать другие вопросы .

У человека главной генетической системой гистосовместимости является система HLA (англ. Human Leucocyte - лимфоцитарный антиген человека). Такое название дано потому, что антигены гисто­ совместимости достаточно полно представлены на поверхности лей­ коцитов и выявляются с помощью антисывороток на этих клетках .

Система HLA находится в 6-ой хромосоме и представлена локусами А, В, С, D, D2, R (рис. 15.1). Этот комплекс сцепленных генов имеет протяженность 2 морганиды. План строения главной генетической системы гистосовместимости у различных животных и человека в принципе одинаков. В 1975 г. номенклатурный комитет по тканевой совместимости ВОЗ и Международный союз иммунологических об­ ществ принял единую терминологию для описания генетических локусов и аллелей системы HLA. Антигены, имеющие международ­ ную унификацию, обозначаются как HLA - A l, HLA - А2 и т.д., а вновь открываемые окончательно не идентифицированные - индек­ сом W (англ. Work - работа) .

Антигены системы HLA разделяют на две группы, которые конт­ ролируются тесно сцепленными генами. Антигены первой группы выявляются на лейкоцитах серологическими методами с помощью комплемент-зависимого лимфоцитотоксического теста и называют­ ся SD-антигенами (англ. Serum defined). Они контролируются тремя сублокусами HLA-A, HLA-B, HLA-С. Антигены второй группы сис­ темы HLA определяются с помощью метода смешанных культур Р и с. 1 5.1. Г ен ы т к а н е в о й с о в м е с т и м о с т и ч е л о в е к а ( п о J. D a u s s e t, 1 9 7 5 ) .

лимфоцитов и обозначаются LD - антигенами (англ. Lymphocyte defined). LD-антигены контролируются сублокусом HLA-D шестой хромосомы. Каждый из генов, контролирующих HLA-антигены человека, имеет большое число аллелей. Так, сублокус HLA-A контролирует 19 антигенов, сублокус HLA-B - 20 антигенов, сублокус HLA-C - 5 «рабочих» антигенов, локус HLA-D - 6 антигенов. Таким образом, в клетках тканей и органов людей уже обнаружено около 50 антигенов. Полагают, что полиморфизм каждого из локусов HLAсистемы обусловлен происхождением одних антигенов из других и наличием тесной генетической связи между ними .

Среди неродственных лиц возможность нахождения HLA-идентичного донора колеблется от 1:4000 до 1:7000 (Петров Г.В., 1976) .

Идентичность донора и реципиента по антигенам системы HLA прин­ ципиально важна при пересадке органов и тканей. Так, пересадка почки, идентичной по 4 антигенам системы HLA, обеспечивает ее приживление в 70% случаев в течение 2 лет, тогда как пересадка трансплантата идентичного по 3 из 4 антигенов - в 60%, по 2 - в 45% и по 1 - в 30% случаев. Поэтому система подбора донора для пересадки органа должна вестись с помощью специальных центров, оснащенных мощными ЭВМ. Примером такой организации является «Евротрансплантат» в Голландии. В некоторых странах по системе HLA протипированы десятки тысяч людей. Начато типирование людей по антигенам системы HLA и в Беларуси .

Впервые пересадка почки белорусскими медиками была произве­ дена в 1974 г. Отечественные хирурги освоили пересадку костного мозга и стволовых клеток (Е.П. Иванов, В.Е. Иванов, А.Л. Усс, Н.Ф .

Меланович). В Баравлянах работает Детский центр по пересадке костного мозга. Создан Республиканский научно-практический центр по трансплантации органов и тканей на базе 9-й клинической больницы г. М инска. В 2008 г. белорусскими медиками была успеш но произведена первая пересадка печени .

Свойство иммунной защиты возникло в процессе эволюции как функция живой системы, обеспечивающей сохранение гомеостаза .

У истоков изучения иммунной защиты организма стояли И.И. Меч­ ников (обнаружил явление фагоцитоза и создал клеточную фагоци­ тарную теорию иммунитета) и П. Эрлих (основоположник гумораль­ ной теории иммунитета). Оба ученых были удостоены Нобелевской премии в 1908 г .

Толчком к изучению иммунологических различий организмов яви­ лось открытие К. Ландштейнером групп крови человека. В эритро­ цитах человека описано 14 изоантигенных систем, включающих бо­ лее 70 различных антигенов, изучение которых обусловило появление иммуногенетики .

Чужеродную генетическую информацию несут бактерии, вирусы, простейшие, гельминты, членистоногие, включая измененные клет­ ки самого организма. Все перечисленные факторы являются антиге­ нами, т.е. веществами, при введении которых организм образует ан­ титела или другую форму иммунного реагирования. Ф. Вернет (1961) сформулировал положение, что основное значение иммунной систе­ мы стоит в распознавании «своего» и «чужого», т.е. в сохранении постоянства внутренней среды - гомеостаза .

15.3. КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГОМЕОСТАЗА Клеточные механизмы гомеостаза направлены на восстановле­ ние естественно погибших клеток наших тканей или органов в случае нарушения их целостности. К таким явлениям относится регенера­ ция. Регенерация (греч. regeneratio - восстановление) —процесс обновления структурных элементов организма и восстановление их количества после повреждения, направленный на обеспечение необходимой степени функциональной активности. Регенера­ ционный процесс проявляется на всех уровнях организации живой материи: обновляются белки клеток, составные части клеточных органелл, целые органеллы и сами клетки. Изучение явлений регенерации представляет большой интерес для медицины, ибо заживление любой, даже самой мелкой царапины, не говоря уже о таких сложных явлениях, как восстановление функции органов после травматизации или разрыва нерва, принадлежит к этому кругу явлений .

Задача медицины - овладеть процессами восстановления утраченных частей, научиться управлять регенерационными процессами. Явление регенерации хорошо выражено у представителей всех типов животных .

У млекопитающих регенерация может осуществляться в виде моле­ кулярной регенерации (различные уровни обновления молекул), внутриорганной, органной (увеличение числа органелл и гиперплазия ядерного аппарата) и клеточной регенерации (деление клеток) .

В зависимости от особенностей регенерационной реакции в тка­ нях и органах млекопитающих их можно распределить на три груп­ пы:

1) ткани и органы, для которых характерны клеточная регенерация (кости, рыхлая соединительная ткань, кроветворная система, эндоте­ лий, мезотелий, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и мочеполовой системы);

2) ткани и органы, для которых характерна клеточная и внутри­ клеточная регенерация (печень, почки, легкие, гладкие и скелетные мышцы, вегетативная нервная система, поджелудочная железа, эн­ докринная система);

3) ткани, для которых характерна преимущественно (миокард) или исключительно (ганглиозные клетки центральной нервной системы) внутриклеточная регенерация .

В процессе эволюции сформировалось два типа регенерации: фи­ зиологическая и репаративная .

Физиологическая регенерация - процесс восстановления, про­ исходящий после снашивания и утраты элементов организма в его естественной жизни. Это универсальное явление, свойствен­ ное всем живым организмам: микроорганизмам, растениям, животным и человеку. К явлениям физиологической регенерации относят непре­ рывное отмирание и возобновление форменных элементов крови эритроцитов и лейкоцитов, смену волос, замену молочных зубов по­ стоянными, восстановительные процессы в матке женщины после менструации. В процессе физиологической регенерации участвуют так называемые камбиальные клетки, т.е. наименее дифференциро­ ванные и наименее специализированные клетки (например, камби­ альными клетками эпидермиса кожи являются клетки базального слоя) .

На течение физиологической регенерации влияют внешние и внут­ ренние факторы. Так, понижение атмосферного давления вызывает увеличение количества эритроцитов. На их число оказывают влия­ ние физическая нагрузка, прием пищи, световые ванны и т.д. О влия­ нии внутренних факторов можно судить по следующим примерам .

Рис. 15.2.

Схема различных форм репаративной регенерации у млекопитаю­ щих:

а - п овреж дение участка ткани; б - полная регенерация; в - регенерационная гиперт­ рофия; г - внутриклеточная регенерация (по Д.С. Саркисову и соавт., 1975) .

Денервация конечности изменяет функцию костного мозга, что ска­ зывается на снижении числа эритроцитов. Циклическое обновление слизистой оболочки матки находится в тесной связи с секрецией жен­ ских половых гормонов. Следовательно, влияние эндокринных желез на физиологическую регенерацию несомненно .

Физиологическая регенерация поддерживает структурный гомео­ стаз и обеспечивает возможность выполнения органами их функций .

Она является проявлением важнейшего свойства жизни - самооб­ новления. Восполнение численности клеток за счет их деления является выражением так называемой пролиферативной регенерации .

Об интенсивности пролиферации судят по количеству митозов, при­ ходящихся на тысячу подсчитанных клеток. В физиологической ре­ генерации выделяют две фазы: разрушительную и восстановительную .

Образующиеся продукты распада части клеток в первую фазу сти­ мулируют пролиферацию других клеток, чем и обеспечивается вторая фаза .

Репарат ивная регенерация (греч. reparatio - починка) — восстановление органов и тканей, утраченных при ранении или

Р и с. 1 5.3. Т и п и ч н а я и а т и п и ч н а я р е г е н е р а ц и я у рака:

а - глаз д о операции (показаны 2 уровня ампутации глаза); б - при сохранении нервно­ го узла восстанавливается глаз (гом ом орф оз); в - при удалении нервного узла раз­ вивается членисты й придаток (гетером орф оз) (по П.Б. Гофман-Кадошникову, 1966) .

повреждении тела. Репаративная регенерация лежит в основе за­ живления ран, срастания костей после переломов, восстановления уда­ ленных или поврежденных органов. Репаративная регенерация про­ исходит не только после механических травм, но также после ожо­ гов, химических и лучевых повреждений тканей. К репаративной регенерации относится восстановление, наступающее после разру­ шения тканей, вызванных различными заболеваниями, также восста­ новление после аутотомии (самокалечения), когда животное, напри­ мер, ящерица, отбрасывает часть хвоста, которая удерживается пре­ следователем. У позвоночных репаративная регенерация может осу­ ществляться в следующих формах (рис. 15.2):

а) полная регенерация, когда наблюдается восстановление исход­ ной архитектоники ткани после ее повреждения;

б) регенерационная гипертрофия, когда на месте повреждения образуется рубец, а регенерация развертывается в оставшейся части органа, масса которого увеличивается и в той или иной мере прибли­ жается к исходной в результате размножения клеток;

в) внутриклеточная компенсаторная гиперплазия ультраструктур, когда на месте повреждения образуется рубец, а восстановление ис­ ходной массы функционирующих структур происходит преимуще­ ственно или исключительно за счет гиперплазии ультраструктур в сохранившихся клетках, число которых не увеличивается, но увели­ чивается объем каждой из них .

Репаративная регенерация подразделяется на типичную (голоморфоз) и атипичную (гетероморфоз) (рис. 15.3). Типичная регенерацш характеризуется восстановлением точно такого же органа, как и отРис. 15.4.

Пути репаративной регенерации:

а - морф олаксис (из л ю бого кусочка тела планарии мож ет развиваться новая особь);

б - эпим орф оз (последовательны е стадии регенерации ноги у тритона); в - эдом орф оз (регенерационное гетеротрофия печени крысы после удаления е е части: 1 - не­ поврежденная печень; 2 - печень после удаления ее участка; 3 - регенерировавш ая печень) (по Л.Д. Лиознеру, 1962) .

торженный. Примером голоморфоза может служить восстановление конечности у аксолотля после ампутации. Атипичная регенерация характеризуется восстановлением органа, отличающегося по струк­ туре от типичного. Например, при удалении глаза у рака вместе с лежащим у его основания нервным узлом, регенерирует вместо глаза членистая конечность. Изучение гетероморфозов важно для выясне­ ния факторов, влияющих на регенерацию. Это необходимо знать для управления процессами восстановления утраченных органов .

Восстановление утраченных органов и тканей может осуществ­ ляться следующими путями: морфаллаксис, эпиморфоз, эндоморфоз, компенсаторная гипертрофия, регенерационная индукция .

Морфаллаксис - регенерация путем перестройки регенерирую­ щего участка. При этом наблюдается перегруппировка оставшейся части организма. Величина новой особи или восстановленного орга­ на сначала оказывается меньше исходной, но в дальнейшем увели­ чивается. Морфаллаксис наблюдается при регенерации гидры, пла­ нарии, асцидии и других организмов (рис. 15.4.а) .

Эпиморфоз - способ регенерации, заключающийся в отрастании нового органа от ампутационной поверхности. Примерами эпиморфоза могут служить регенерация конечностей или хвоста у тритона или аксолотля, регенерация скелетной мышцы при удалении ее участка .

У молодых личинок аксолотлей конечность может регенерировать за 3 недели, у взрослых тритонов - за один, два месяца. При эпиморфной регенерации не всегда образуется точная копия удаленной структуры. Такую регенерацию называют атипичной (рис. 15.4.6) .

Эндоморфоз, или регенерационная гипертрофия, — явление, при котором роста от раневой поверхности не происходит, а разрастается ткань остатка органа. Примером может служить регенерация печени у млекопитающих. При ранении печени удаленная часть органа никогда не восстанавливается, раневая поверхность заживает. Внутри остав­ шейся части усиливается размножение клеток и в дальнейшем возможно восстановление исходной массы и объема, но не формы органа. Функция печени также возвраща-ется к норме (рис. 15.4.в) .

Компенсаторная гипертрофия заключается в изменениях в од­ ном из органов при нарушении в другом, относящемся к той же системе органов. Примером компенсаторной гипертрофии может быть увеличение в объеме одной из почек при удалении другой .

При регенерационной индукции остатки погибш их тканей стимулируют восстановление новых. За счет остатков надкостницы хорошо восстанавливаются даже вылущенные кости. У человека воз­ можно восстановление значительных участков кости путем посте­ пенного раздвигания ее отломков. Восстановление сухожилий было известно еще Н.И. Пирогову (1810-1881). Могут регенерировать периферические нервы путем отрастания нервных волокон от центрального конца. Регенерации способствует сшивание перифери­ ческого и центрального отрезков нерва .

Установлено, что у млекопитающих регенерация внутренних орга­ нов, таких как печень, поджелудочная железа, селезенка, идет по типу эндоморфоза. Эндоморфоз может быть использован для нормализа­ ции функции патологически измененных органов. Так, после удаления патологически измененной части печени оставшаяся часть берет на себя функцию целого органа. На парных органах (почки, легкие, яичники и др.) при утрате одного из них или его части происходит компенсаторная гипертрофия неповрежденного органа. Так, при удалении доли легкого, оставшийся орган увеличивается в размерах и испытывает повышенную нагрузку. Путем эпиморфоза происходит восстановление стенок сосудов, мочевыводящих путей, которые от­ растают от раневой поверхности .

Таким образом, физиологическая регенерация отражает собой сущность жизни - непрерывный распад и синтез белка, обновле­ ние клеток, тогда как репаративная регенерация возникает как ре­ акция организма на нарушение физиологической и является по сути физиологической регенерацией в больном организме. Иными сло­ вами, во время болезни физиологическая регенерация «трансфор­ мируется» в репаративную, которая по мере выздоровления снова возвращается в пределы физиологической .

15.4. СИСТЕМНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГОМЕОСТАЗА Системные механизмы гомеостаза обеспечиваются взаимодей­ ствием важнейших регуляторных систем: нервной, эндокринной и им­ мунной. Особенностью нервной регуляции является быстрота наступ­ ления ответной реакции, проявление эффекта непосредственно в том месте, куда поступает сигнал, кратковременность реакции. Нервная регуляция гомеостаза контролируется и координируется центральной нервной системой. Нервные импульсы, поступая в клетки, ткани и органы, вызывают не только возбуждение и торможение, но и направ­ ляют, перестраивают протекающие в них химические процессы, ре­ гулируют анаболизм и катаболизм биологически активных веществ .

Кроме того, установлено, что мозгу присуща эндокринная функция .

В настоящее время известно более 50 нейрогормонов, причем наи­ большее их количество обнаружено в гипоталамусе (вазопрессин, окситоцин, группы либеринов и статинов, регулирующих функцию гипофиза и др.). Вместе с тем гипоталамус является высшим цент­ ром вегетативной нервной системы, контролирующей функции внут­ ренних органов симпатическим и парасимпатическим отделами. При­ мерами системных проявлений гомеостаза могут быть сохранение постоянства температуры, артериального давления. Элементарные и системные проявления гомеостаза можно рассматривать как норму реакции генотипа на изменения условий среды .

С позиций гомеостаза и адаптации нервная система является глав­ ным организатором всех процессов организма. В основе приспособ­ ления, уравновешивания организмов с окружающими условиями, по И.П. Павлову, лежат рефлекторные процессы. Между разными уров­ нями гомеостатического регулирования существует четкая иерархи­ ческая соподчиненность в системе регуляции внутренних процессов организма. Самый первичный уровень составляют гомеостатичес­ кие системы клеточного и тканевого уровней. Вторичный уровень представляют периферические нервные регуляторные процессы типа местных рефлексов. Далее в этой иерархии располагаются опосре­ дованные центральной нервной системой замкнутые системы само­ регуляции определенных физиологических функций с разнообразны­ ми каналами «обратной связи». Вершину этой пирамиды занимает кора больших полушарий .

В сложном многоклеточном организме как прямые, так и обрат­ ные связи осуществляются не только нервными, но и гормональны­ ми (эндокринными) механизмами. Каждая из желез, входящая в эн­ докринную систему, оказывает влияние на прочие органы этой систе­ мы и, в свою очередь, испытывает влияние со стороны последних .

Основной принцип гомеостаза в эндокринной системе может быть сформулирован как сохранение равновесия между напряжением сек­ реторной активности данной железы и концентрацией ее гормона, циркулирующего в крови. Так, например, когда количество гормонов щитовидной железы повышается сверх нормы, функциональная ак­ тивность самой железы ослабляется, и наоборот .

Эндокринные железы можно разделить на две группы. Передняя доля гипофиза считается центральной, а прочие эндокринные желе­ зы - периферическими. Это разделение основано на том, что пере­ дняя доля гипофиза продуцирует тропные гормоны, которые активи­ руют некоторые периферические эндокринные железы. В свою оче­ редь, гормоны периферических эндокринных желез действуют на переднюю долю гипофиза, угнетая секрецию тропных гормонов. Ре­ гуляторные механизмы эндокринной системы осуществляются по­ средством гормонов, выделяемых в жидкую соединительную ткань организма (кровь, лимфа) с последующим действием на клетки-ми­ шени, имеющие чувствительные к данному гормону рецепторы на клеточной мембране (см. рис. 6.4), или на органы-мишени. Эффект действия длительный. Регуляция деятельности желез внутренней секреции осуществляется, в основном, через гипоталамус и находя­ щийся под его контролем гипофиз (передняя доля) по принципу пря­ мой и отрицательной обратной связи .

Таким образом, в гипоталамусе происходит интеграция нервных и эндокринных элементов в нейроэндокринную систему. В гумораль­ ной регуляции гомеостаза, кроме гормонов, принимают участие и другие высокоактивные биологические вещества - катехоламины, их предшественники и продукты превращения: ацетилхолин, гистамин, серотонин, простагландины, кинины и др. Реакции, обеспечивающие гомеостаз, не могут ограничиваться какой-либо одной эндокринной железой, а захватывают в той или иной степени все железы. Возни­ кающая реакция приобретает цепное течение и распространяется на другие эффекторы. Физиологическое значение гормонов заключает­ ся в регуляции других функций организма, а потому цепной характер реакций должен быть выражен максимально .

Постоянные нарушения внутренней среды организма способству­ ют сохранению ее гомеостаза в течение длительной жизни. Если со­ здать такие условия жизни, при которых ничто не вызывает суще­ ственных сдвигов внутренней среды, то организм окажется полнос­ тью безоружен при встрече с окружающей средой и вскоре погибнет .

15.5. СТАРЕНИЕ И ГОМЕОСТАЗ При старении наблюдаются нарушения гомеостаза на всех уров­ нях организации организма. На молекулярно-генетическом уровне при старении в хромосомах наблюдается увеличение содержания гисто­ нов, становятся более прочными их связи с ДНК, уменьшается число кислых белков. Участки ДНК, соединяющие нуклеосомы, становят­ ся менее доступными для нуклеаз. За счет снижения активности ДНКполимеразы уменьшается скорость репликации ДНК. Снижение ак­ тивности репарирующих ферментов приводит к повреждению струк­ тур11 ДНК и, как следствие, нарушению процессов транскрипции и трансляции, появлению аномальных белков. При старении наруша­ ются процессы экспрессии и репрессии генов, увеличивается число мутировавших генов. У людей старше 75 лет наблюдается повыше­ ние частоты хромосомных аберраций. На клеточном уровне наруше­ ния гомеостаза при старении выражаются в изменениях мембран­ ных систем, осм отических свойств клетки, электрического потенциала, обмена между клетками и жидкой внутренней средой организма, процессов метаболизма, нарушения процессов деления клеток и т.д. Старение приводит к изменениям системных механизмов гомеостаза. Атрофические процессы в коре головного мозга, угасание функции эндокринной системы обусловливают нарушение нейрогуморальной регуляции гомеостаза .

Оценивая гомеостаз в старости, следует иметь в виду два важных обстоятельства .



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 5 |

Похожие работы:

«ГОРНО-АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНСТИТУТ ВОДНЫХ И ЭКОЛОГИЧЕСКИХ ПРОБЛЕМ СО РАН АЛТАЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ КУЛЬТУРЫ И ИСКУССТВ № 2 (27) ЧЕЛЯБИНСКИЙ ИНСТИТУТ РАЗВИТИЯ ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ АЛТАЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ПЕДА...»

«СИЗОНЕШО ОЛЬГА ЮРЬЕВНА Р Г Б ОД с Ь Ш 2JQ0 СРАВНИТЕЛЬНО-АНАТОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВТОРИЧНОЙ КСИЛЕМЫ КУСТАРНИКОВ И КУСТАРНИЧКОВ АРКТИЧЕСКОЙ ФЛОРЫ РОССИИ 03.00,05-БОТАНИКА АВТОРЕФЕРАТ диссертахщи на соискание учено...»

«Арифулии Евгений Альбертович СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ НУКЛЕОПРОТАМИНОВОГО ХРОМАТИНА В СПЕРМАТОЗОИДАХ ЧЕЛОВЕКА 03.03.04 клеточная биология, цитология, гистология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук 2 1''^ 1 /Г:' Москва-2012 Работа выполнена в отделе электронной микроскопи...»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "ЮЖНО-УРАЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" ИНСТИТУТ АГРОЭКОЛОГИИ УТВЕРЖДАЮ Декан агрономич...»

«Journal of Siberian Federal University. Chemistry 4 (2010 3) 369-386 ~~~ УДК 665.777.43 Нефтяной кокс для алюминиевой промышленности. Технология и свойства В.П. Твердохлебова, С.А. Храменкоа*, Ф.А. Бурюкина, И.В. Павловб, С.Е. Прошкинб Сибирский ф...»

«Содержание 1 Перечень компетенций с указанием этапов их формирования в процессе освоения ОПОП..3 2 Описание показателей и критериев оценивания компетенций на различных этапах их формирования, описание шкал оценивания.5 3 Типовые контрольные задания или иные материалы, необходимые для...»

«Сушилка\Холодильник кипящего слоя Сушка, охлаждение, обжиг, придание растворимых свойств, агломерация, кристаллизация, кондиционирование, дополнительное кондиционирование, кальцинирование порошкообразных и зернистых продуктов VIBRA MASCHINENFABRIK SCHULTHEIS GmbH & Co. Im Groen Ahl 41 51...»

«ЧЕРЕПАНОВ Геннадий  Олегович ПАНЦИРЬ ЧЕРЕПАХ: ПРОИСХОЖДЕНИЕ  И  РАЗВИТИЕ  В  ОНТОИ  ФИЛОГЕНЕЗЕ 03.00.08-зоология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических  наук Санкт-Петербург Работа выполнена на кафедре зооло...»

«Всесибирская олимпиада по БИОЛОГИИ 2014-15. Третий (заключительный) этап. 10-11 кл. Стр.1 из 8 Всесибирская олимпиада по биологии 2014-15. Третий этап 9 марта 2015 10-11 класс Время выполнения задания – 4 часа Часть 1. Задания на сопоставление и по рисункам.1. Ткани растений. (7 баллов). Сопоставьте ткани растений и их функции. Ф...»

«УДК 615.32 МОРФОЛОГО-АНАТОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЛОДОВ ЛАБАЗНИКА ШЕСТИЛЕПЕСТНОГО (FILIPENDULA HEXAPETALA GILIB.) Сазанова К.Н., Шарипова С.Х., Рыжов В.М., Куркин В.А., Тарасенко Л.В. ГБОУ ВПО "Самарский государст...»

«АННОТАЦИИ ДИСЦИПЛИН ООП ПОДГОТОВКИ БАКАЛАВРОВ ПО НАПРАВЛЕНИЮ 18.03.01 "ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ", ПРОФИЛЬ "ХИМИЯ ПОЛИМЕРОВ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ" ФОРМА ОБУЧЕНИЯ – ОЧНАЯ СРОК ОСВОЕНИЯ ООП – 4 ГОДА Наименование МЕТОДЫ ПЕРЕРАБОТКИ ПЛАСТМАСС В ИЗДЕЛИЯ дисциплины МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. А. И. ГЕРЦЕНА...»

«008674 Изобретение относится к медицине и ветеринарии, в частности, к эмбриологии и может быть использовано для хранения микроскопических биологических объектов. К уникальным единичным микроскопическим биологическим объектам могут...»

«ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ Г. МОСКВЫ ЦЕНТР ОБРАЗОВАНИЯ №1865 ВЛИЯНИЕ ЭКОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА СПЕРМАТОГЕНЕЗ И ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ Автор работы: Фазлыева Рената, ученица 10 "Б" класса, e-mail: renleila@mail.ru Научный руководитель: Черневска...»

«ООО Независимая Профессиональная Оценка г.Кемерово, ул.Кузбасская, 10, офис 2 0 7 ОТЧЕТ ОБ ОЦЕНКЕ №150708 от 03.08.2015 г.Объект оценки: ТА У М * Л Р Ч Н П 7 Т П П П Ж Н М И г п ц т ц ц д 1 ^ ПЛТТИР расположенные на земельном участке, площадью 11816,0 кв.м., по адресу г.Кемеров...»

«У ЗОГРАФ ЮЛИЯ КОНСТАНТИНОВНА Ультраструктура мужской половой системы и сперматозоидов у свободноживущих морских нематод из отряда Chromadorida 03.00.25 гистология, цитология, клеточная биология 03.00,08-зоология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степе...»

«Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный юридический университет имени О.Е. Кутафина (МГЮА)" ПРОГРАММА кандидатского экзамена по специальности 12.00.06 – "Земельное право; природоресурсное право; экологич...»

«Плосконос Мария Вячеславовна ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИАМИНОВ В РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ МУЖЧИН В НОРМЕ И ПРИ ЕЁ НАРУШЕНИЯХ 03.00.13 -физиология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологиче...»

«Экология животных Юг России: экология, развитие. №4, 2010 Ecology of animals The South of Russia: ecology, development. №4, 2010 ЭКОЛОГИЯ ЖИВОТНЫХ УДК 597.583.1-152.6 (262.81) ЭТОЛОГИЯ МОРСКИХ РЫБ КАСПИЙСКОГО МОРЯ © 2010 Абдурахманов Г.М.,Сокольская Е.А. Дагестанский государственный университет Астраханский государственный унив...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ ФГБОУ ВО "Уральский государственный лесотехнический университет" Институт химической переработки растительного сырья и промышленной экологии (ИХПРСиПЭ) Кафедра химической технологии древесины, биотехнологии и наноматериалов Одобрена: Утверждаю Кафедрой ХТДБиН...»

«Агентство по мелиорации и ирригации при Правительстве Республики Таджикистан Центр реализации проекта (ЦРП) ОУБПИК ПОЛУГОДОВОЙ ОТЧЕТ ПО ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ за 6 месяцев (с 1 января по 30 июня 2016 года) о ходе реализации...»






 
2018 www.lit.i-docx.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.